难治性高血压治疗研究进展

毛兴惠 综述，江凤审校（泸州医学院附属医院心血管内科，四川泸州646000）

难治性高血压治疗研究进展

毛兴惠 综述，江凤△审校
（泸州医学院附属医院心血管内科，四川泸州646000）

难治性高血压；慢性病；治疗；综述

高血压是全球最常见的慢性病，是心脏病、脑血管病、肾脏病发生和死亡的最主要危险因素，积极有效地控制血压是治疗高血压的基石，是减少病死率、心血管事件、脑卒中、肾功能损害等的重要环节。难治性高血压（resistanthypertension，RH）是高血压治疗的难点，占高血压患者的20%～30%。随着人口老龄化及慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肥胖等疾病增多，RH成为常见的临床问题。RH作为高血压的一种特殊类型，血压长期居于较高水平，更易导致心血管事件及靶器官损害，针对RH患者有效的降压措施受到广泛关注。RH病因复杂，目前尚无统一的治疗方案。本文对RH的治疗研究热点作一综述。

1　RH的定义

RH是指在改善生活方式的基础上，应用足量的可耐受的3种或3种以上降压药物（包括利尿剂在内），1个月以上血压仍未控制达标［收缩压大于140mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）或舒张压大于90mm Hg；合并糖尿病、慢性肾脏病及合并其他高危因素患者收缩压大于130mm Hg或舒张压大于80mm Hg］，或者使用4种以上降压药物才能有效控制血压［1］。

2　RH的病理生理基础

肥胖、高盐饮食、颈动脉压力反射功能减退是RH的基本原因。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活是高血压发生、发展的重要机制［2］，血管紧张素Ⅱ刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，调节各种钠盐摄入和容量负荷，并且血管紧张素Ⅱ直接起着收缩血管的作用，从而导致血压的升高及维持。研究表明，交感神经活性增强及持续会启动炎症因子、氧化应激等过程，促进动脉硬化的发生发展，使血管重构和功能改变，使血压难以控制，而内皮细胞功能障碍、胰岛素抵抗、低氧血症、水钠潴留等多重因素影响交感神经激活［2］。另外，肾脏被认为在RH中有重要作用，特别是肾脏局部交感神经激活引起全身交感神经活性亢进，从而导致心脏、肾脏、血管等靶器官功能和结构改变，引起难以控制的高血压［3-4］。

3　RH的治疗

3.1螺内酯Ubaid-Girioli等［5］研究发现，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的患者体内醛固酮（aldosterone，Ald）水平短期降低，以后反而会升高，甚至超出之前水平，从而导致血压难以控制，再次证实了Ald逃逸现象，并且考虑与RH相关。Ald通过激活RASS致水钠潴留及血管结构改变、血管纤维化，同时Ald可以降低血管壁顺应性，损害内皮功能，减少NO合成，使氧自由基增加［6］。胰岛素抵抗［7］是RH的重要原因，而Ald可以通过阻断胰岛素信号通路、降低胰岛素敏感性等途径增加胰岛素抵抗［8-9］。Bauersachs等［10］在研究中发现，螺内酯能改善血管内皮功能，增加NO合成，并且抑制血管紧张素Ⅱ的缩血管作用。以上研究结果提示Ald受体拮抗剂可能有效治疗RH。

螺内酯是一种低效利尿剂，结构与Ald类似，可以竞争性地抑制Ald。在螺内酯治疗RH的临床试验中发现了其对RH的降压效果。在一项针对慢性肾功能不全合并RH患者的研究中，通过安慰剂组及螺内酯组6、12周的随访，发现收缩压下降了（33±8）、（35±2）mm Hg，舒张压下降了（13±2）、（12±2）mm Hg［11］。而在另外一项研究发现，2型糖尿病合并RH患者通过螺内酯显著降低了血压［12］。PATHYWAY-2是一项随机、双盲、交叉试验，旨在寻求最佳治疗RH药物的研究，335例患者随机分配到两组，研究结束后发现，与安慰剂组相比，螺内酯组的收缩压下降-8.70 mm Hg［95%CI-9.72～-7.69；P＜0.01］，与多沙唑嗪组及比索洛尔也显示出较好的降压效果，整个研究中患者耐受良好，在285例接受螺内酯治疗的患者中，有6例患者一次血钾超过了6.0mmol/L，显示出较高的安全性［13］。

螺内酯是最早用于降压的Ald受体拮抗剂，有靶器官保护作用，并且价格低廉，安全性高，患者依从性较好，是一种前景较好的药物。

3.2内皮素（ET）受体拮抗剂ET是由血管内皮细胞分泌的一种血管活性多肽，分为ET1、ET2、ET3，其中ET1是人体内发现最强的收缩血管物质。ET主要通过G蛋白偶联受体发挥生物学效应，主要包括内皮素受体A（ETA）及内皮素受体B（ETB）。ETA主要发挥收缩血管效应，ETB在NO或前列腺素的刺激下发挥舒张血管作用，同时可以影响肾脏水盐代谢［14-17］。ETA介导的收缩血管作用长期存在会引起肾血流量下降，肾小球滤过率降低及肾小球滤过分数升高，水钠重吸收增加，最后导致容量负荷增加及血压上升。在肾脏中，ET1通过ETB受体发挥较强的排尿、排钠效果，并且可以对抗血管紧张素Ⅱ及抗利尿激素的作用，而在ETB受体基因敲除小鼠中则发现盐敏感性高血压的发生［18］。血管紧张素Ⅱ、胰岛素、抗利尿激素、转化生长因子β可以刺激ET产生从而升高血压，而NO和脑钠肽可以抑制ET合成。ET1与合并胰岛素抵抗相关高血压发病相关［19］。

内皮素受体拮抗剂分为选择性内皮受体拮抗剂和非选择性内皮素受体拮抗剂，主要代表药物有波生坦和达卢生坦，研究发现达卢生坦及波生坦能降低RH患者血压［20-21］。达卢生坦是一种选择性内皮素受体拮抗剂，并且有肾脏保护作用，Weber等［22］通过一项随机、对照、双盲、多中心的研究表明，达卢生坦与安慰剂相比可以明显降低血压，并且血压下降程度与剂量相关，研究中将379例RH设为安慰剂组及达卢生坦组，分别予以安慰剂及不同剂量达卢生坦治疗，14周后与基线血压比较，安慰剂组的收缩压下降（9±14）mm Hg，舒张压下降（5±8）mm Hg；而在达卢生坦组，不同剂量的药物50、100、300mg，收缩压下降为（17±15）、（18±16）、（18± 11）mm Hg，舒张压下降为（10±9）、（10±9）、（11±10）mm Hg。在达卢生坦组的Ⅱ期临床试验中，达卢生坦组（n=76）较安慰剂组（n=39）血压明显降低，出现的不良事件包括外周性水肿、头痛、鼻窦炎、头晕、鼻咽炎等。水肿是各项研究中最常见的不良反应，限制了达卢生坦的应用，并且其导致水钠潴留的机制尚不明确，如何应对水钠潴留及药物的远期效果及不良反应，需要更进一步的研究证实。

3.3压力激活疗法（baroreflex activation therapy，BAT）交感-迷走神经平衡在高血压、心力衰竭的发生发展中有重要意义，交感神经激活使增加外周血管阻力、肾血流量减少、水钠潴留加重、糖代谢紊乱、导致心肌及血管重塑。BAT是通过Rheos系统向大脑传递升血压的脉冲信号，通过大脑中枢神经系统向心脏、肾脏、血管等传递信号，以抵制这种升血压效应，从而达到降压效果。有研究表明，BAT可以明显抑制肌肉神经的交感活动，并且可以增加副交感神经活动［23-24］。在Bisognano等［25］的一项随机双盲对照试验中，所有患者均安装了Rheos系统，试验组开启Rheos系统，而对照组关闭Rheos系统，6个月的随访结果显示，试验组较对照组收缩压明显下降，6个月后对照组启动Rheos系统，12个月的随访结果发现，试验组较对照组收缩压明显下降，但是对照组收缩压较6个月前收缩压明显下降，经过1年的随访，随访结束时的收缩压较安置Rheos系统前的血压降低了35mm Hg，一半以上患者血压可以控制在140 mm Hg以下；并且在6个月的随访结果中可以发现试验组较对照组而言，减少了40%的严重高血压事件。值得注意的是，颈动脉窦区域的神经支配丰富，颅神经损伤是主要的不良反应，但主要表现为局部麻木、语言障碍、吞咽困难等，同时发现，不同术式可能减少神经损伤，但需要进一步的临床试验证实。

3.4肾交感神经消融术（renal sympathetic nervous denervation，RDN）肾交感神经兴奋导致肾脏血管收缩，降低肾血流量及肾小球滤过滤，血管紧张素分泌增加，肾小管钠离子重吸收增加，同时伴随氯离子及水分子重吸收，从而导致水钠潴留。2009年，Krum等［26］通过一项研究表明经皮RDN的可行性及安全性，并且随访1年后血压下降约27/17mm Hg，未发现严重不良事件发生。不同的研究发现，RDN对合并心力衰竭、左心室肥厚、胰岛素抵抗、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征的高血压患者有效［27］。2014年，Bhatt等［28］的3期临床试验经过6个月的随访未能达到其预期结果，给RDN的研究带来了冲击。Fadl等［29］在2015年的一项荟萃分析纳入了自2009年以来的7项随机对照试验，包括985例患者，其中588例进行了RDN，该研究对985例患者的基线信息、血压变化、肾小球滤过率等进行了系统分析，试验组与对照组比较，办公室血压及24 h动态血压收缩压综合效应为-4.89mm Hg（95%CI-20.9～11.1mm Hg；P= 0.47）及-2.81mm Hg（95%CI-6.46～0.83mm Hg；P=0.11）；舒张压综合效应为-3.5mm Hg（95%CI-8.9～1.9mm Hg；P=0.32）及-1.5mm Hg（95%CI-3.3～0.4mm Hg；P=0.1）。目前相关领域的专家认为，只有少部分高选择性的患者能够通过手术获得较满意的血压水平。RDN的治疗效果还要通过Ⅰ～Ⅱ期从未经过治疗高血压患者进行临床试验的长期获益证据来支持。

3.5心理干预高血压是需要终身服药的慢性疾病，随着病程的进展，出现并发症和心血管事件，容易导致患者焦虑、紧张及抑郁等情绪，而负面情绪也会导致血压难控制。研究显示25%～40%的高血压患者儿茶酚胺浓度升高，焦虑或愤怒情绪外露时，去甲肾上腺素水平升高，当对焦虑或愤怒情绪加以抑制，肾上腺素水平会升高［30］。这些因素引起患者血管收缩，从而导致血压升高。一项对78例RH患者的研究中［31］，通过汉密尔顿抑郁焦虑量表监测，发现37例表现为抑郁，28例表现为焦虑，13例同时表现出抑郁和焦虑，给予氟哌噻吨美利曲辛治疗8周后血压达到正常水平，并未发现不良反应，通过6～12个月的心理干预后，患者焦虑、抑郁情绪较对照组减轻，并且血压得到较好的控制；另外，心理干预后患者在饮食、改变生活方式、服药等方面的依从性明显改善。对存在焦虑、抑郁情绪的患者，可予以心理干预，必要时联用抗焦虑、抑郁药物进行治疗。

4　小结与展望

RH是临床常见问题，病因复杂，明确的诊断及有效的治疗措施显得尤为重要。需要仔细研究患者血压难控制的原因，比如患者生活方式、药物依从性，降压方案的合理性，是否使用影响血压的药物，是否存在继发因素等。通过个性化治疗方案，改善生活方式，指导正确的用药方式，合理的心理干预等措施，以期能使RH患者血压达标，同时，对降压治疗的抵抗机制进行进一步的研究，明确病因。而各种药物联合治疗的有效评价及安全性需要更多合理的临床研究来证实。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.025

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（2016-01-09）