高强度聚焦超声治疗异位妊娠的研究进展*

罗明英 综述，邹建中审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

高强度聚焦超声治疗异位妊娠的研究进展*

罗明英 综述，邹建中△审校
（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

超声，高强聚焦，经肠；妊娠，异位；甲氨蝶呤；超声疗法；综述

异位妊娠（EP）是早期妊娠可能致命的并发症。在发达国家，所有妊娠人群中1.3%～2.0%是EP［1］。其已被确定的危险因素包括盆腔炎性疾病（尤其是由于慢性衣原体感染）、输卵管异常、吸烟、节育环和EP病史［2-3］。EP的异位部位97%是在输卵管，其余还包括腹腔、卵巢、阔韧带、子宫颈、残角子宫、阴道和剖宫产切口等部位［4］。其主要治疗方式包括使用期待治疗、药物治疗及手术治疗等，高强度聚焦超声（HIFU）作为一种新兴的治疗技术，受到了广泛关注，现将国内外有关文献进行分析和总结。

1　EP的治疗现状

1.1期待疗法期待疗法是指密切随访EP患者，暂时不行特殊治疗。因为EP胚胎种植部位的血供、营养及激素不足，可能使早期胚胎发育不良而死亡并吸收消失。期待疗法的适应证包括：（1）没有明显临床症状；（2）B超检查盆腔附件包块直径2～4 cm以内，没有胎心活动，子宫直肠陷凹积液小于100mL；（3）血人绒毛促性腺激素（HCG）＜1 000 U/L，并且进行性下降。一项多中心临床对照研究认为，对血清HCG＜2 000U/L、异位部位不明的妊娠且其血供较差的患者，期待疗法与全身应用甲氨蝶呤（MTX）的治疗效果似乎无显著差异［5］。

1.2药物疗法药物治疗适用于早期无出血、胎儿头臀长小于1 cm、HCG＜10 000U/L的EP患者。尤其是妊娠部位位于宫颈、宫角、腹腔等部位的患者；或术后HCG升高；以及患者有手术或麻醉禁忌证而没有药物治疗禁忌证［6-7］。其中应用最广泛的是MTX，其他药物包括5-氟尿嘧啶（5-Fu）、米非司酮、前列腺素、放线菌素D、高渗葡萄糖、氯化钾等。MTX是一种抗代谢类抗肿瘤药，能抑制二氢叶酸还原酶，干扰脱氧核糖核酸合成，抑制肿瘤细胞的分裂和增生；MTX对快速增长的滋养细胞也非常敏感，可抑制其生长并可致其死亡从而达到杀死胚胎的目的。最近的研究表明其成功率可达82.6%～87.0%［8］。

给药途径主要包括全身用药及局部用药，全身用药包括单次给药及分次用药，局部用药包括腹腔镜直视下一次性注药、宫腔镜直视下插管注药或宫腔内注药及超声引导下局部注药等。局部用药始于1987年，Feichtinger等［9］报道了超声引导下经阴道穿刺孕囊内注射MTX治疗EP；1989年Timor-Tritsch等［10］报道了超声引导下经阴道穿刺孕囊内注射氯化钾使胚胎死亡的治疗技术。目前EP药物保守治疗疗效欠佳，一次性清宫成功率较低，根据患者病情可能需要分多次清宫，并且大出血风险较高，若患者病情危重时，甚至需要行子宫切除术。

1.3手术治疗当EP患者在期待疗法或药物治疗中血HCG不降甚至进行性上升，或孕囊逐渐增大，或生命体征不平稳、腹腔内出血较多时需及时行手术治疗。手术治疗包括根治性手术、经腹腔保守性手术和经腹腔镜术。近年来，腹腔镜以其手术创伤小、术后输卵管复通率高且具有诊断作用的优点被广泛应用于临床。但对患者仍存在伤害，患者接受率较低。

相对而言，广大妇科医生迫切希望有一种伤害更小、疗效更好、费用更少新的治疗方案出现。随着HIFU的不断发展、临床医生对治疗经验的不断沉积，已经逐渐被人们所接受。其具有创伤小、恢复快、治疗时间短、可重复性、疗效好等优点，相对手术治疗花费更少，将其运用于临床更加容易推广。

2　HIFU治疗EP

2.1HIFU原理HIFU治疗主要依赖于超声束的可汇聚性、穿透性、能量沉积性等物理特点。利用超声发生器分散发射高能超声波并聚焦，使焦点聚焦于孕囊内的胚胎或包块及周边血管，在短时间（0.5～1.0 s）内产生高温（60～100℃），灭活胚胎组织［11-12］。

2.2基础研究Wang［13］利用HIFU终止动物妊娠的研究显示：（1）在同一超声场环境里面，超声波对早孕期胚胎和胎盘组织的敏感性远远高于相同超声波对母体组织的敏感性；（2）胚胎受超声波作用后通常会出现能量扩散，表现为胚胎整体消融、死亡，而相同的超声波作用对于母体仅仅表现为子宫内膜局限性水肿，并且可以恢复；（3）用可以致胚胎死亡的超声波剂量辐照假孕子宫，对子宫的再孕能力无明显影响。随后，他们用HIFU对中、晚孕恒河猴胎儿定点损伤及再孕的研究结果进一步证明了HIFU终止早孕的有效性和安全性，而且还证实HIFU不会影响母猴的生殖功能［14］。熊正爱等［15］动物实验研究表明，HIFU体外照射猴子宫对猴的卵巢组织及功能、子宫内膜没有明显影响。Paek等［16］动物实验也表明，HIFU体外照射兔胎心及羊胎盘终止妊娠，组织坏死范围和HIFU聚焦照射的范围完全相同，周围组织没有损伤［17］。

2.3临床应用早在2005年，王新梅等［18］首次报道了HIFU治疗EP的病例。自此，HIFU治疗EP临床应用的研究逐渐发展。近年来，刘月美等［19］、梁振等［20］、方春云等［21］通过HIFU治疗与药物保守治疗的对比研究发现，HIFU治疗疗效快、住院时间短、阴道流血量少，具有良好的临床应用价值。而方春云等［21］通过对一项220例患者分别行药物治疗、子宫动脉栓塞（UAE）及HIFU治疗的对比实验获得了相同结论。

2.3.1HIFU治疗及评估方法HIFU治疗方法为患者充盈膀胱后俯卧于床上，治疗区皮肤置于脱气的治疗介质（多为脱气水）中；治疗医生启动定位系统，对治疗区域及治疗层面进行精确的设定。术后通过B超测量孕囊或包块大小，有无胎心搏动，观察包块形态、边缘、内部回声变化，孕囊周围肌层及病灶内血供及主要动脉血供阻力指数（RI）变化，测量血HCG变化情况及正常月经是否恢复来评估治疗效果［22］。

2.3.2HIFU治疗方式HIFU的治疗方式分为超声热疗及超声消融。超声热疗需分多次治疗，每次治疗时间短，患者可耐受，但不能即刻评估治疗效果，均需治疗后至少7 d方能检测出显著差异。肖菊花等［23］、罗群英［24］研究表明，超声热疗后5 d查血HCG，病灶处回声及血流无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗后2、4周比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。超声消融治疗功率较大，仅需治疗1次，术前使用注射用六氟化硫微泡行超声造影，了解孕囊位置及血供情况，术后再次行超声造影，可立即明确消融体积，评估治疗效果。Huang等［25］报道4例EP患者经超声消融后HCG快速下降，其中1例术前HCG为11.73×104mU/mL，治疗后4 d降至28.56×103mU/mL。但超声消融治疗时间不固定，王智［26］对13例子宫切口妊娠行超声消融辐照总时间为300～1 538 s，总治疗时间为46～160min。某些患者可能无法长时间保持俯卧位而导致治疗失败。

2.3.3HIFU治疗效果影响因素血HCG水平被认为是影响药物保守治疗疗效的重要因素［27］。王新梅等［18］认为术前血HCG水平也可能影响HIFU治疗效果，其14例超声热疗后随访患者中有2例治疗失败，其中1例治疗前血HCG为7 200mU/mL，另一例为9 000mU/mL。但Xiao等［28］报道的16例EP患者中，术前HCG为332～14 902mU/mL，经超声热疗后均康复。故HCG是否影响HIFU治疗的效果，尚需合理设计大样本的双盲、随机对照试验证明。

治疗前妊娠囊大小也可影响治疗效果，方春云等［21］认为妊娠囊大小为1.5～2.5 cm时最佳。妊娠囊过小时受超声分辨率影响，超声可能显示不清，无法定位；孕周过大时早期胎盘已经形成，胎盘附着处的血管非常丰富，血流增加，治疗焦点处的热量随血流带走，致焦域温度无法达到预期而影响治疗效果。且妊娠囊过大，治疗后包块缩小但可能仍然存在，是否会随时间而消失，尚缺大样本的临床随访数据报道。若包块持续存在，是否会再次发生EP。王新梅等［18］研究中有1例患者HIFU治疗后3个月再次发生同侧输卵管妊娠，并在外院接受手术切除治疗，其是否与包块未完全消失相关尚不明确。Huang等［25］报道的4例患者中，有1例患者术后虽然HCG水平已降至正常，但因病灶过大而行开腹手术切除病灶。

何申戌等［29］报道了“超声热焊接现象”，即靶区浆膜层在超声热疗后均与周围纤维组织密切粘连，并且随着观察时间延长，粘连愈发紧密牢固。EP经HIFU治疗后是否会发生粘连而影响患者的生育功能，巩箫音等［30］经超声晶氧造影发现HIFU治疗后输卵管通畅率明显高于保守治疗，说明HIFU治疗不仅能尽可能地保留患者患侧输卵管并且治疗后输卵管通畅率较高，适用于有生育要求的患者。He等［31］对40例输卵管妊娠患者行HIFU治疗，33例患者治疗成功，血HCG显著降低，随访6个月后输卵管通畅患者21例，12个月输卵管通畅的患者27例，这表明HIFU治疗安全有效，术后输卵管通产率较高，可为EP患者的治疗选择。

患者病灶位置、组织血流等均不同，且患者个体疼痛敏感性也不相同，治疗中患者可能出现皮肤灼热、骶尾部疼痛、长时间俯卧位不能耐受，为了安全起见降低治疗功率或采用间歇式的治疗方式甚至中途结束治疗，因此，可能存在治疗剂量不足而使手术失败，故治疗时定位及超声剂量、治疗参数均应在治疗标准上根据患者术中反应适当调整，对此还需进一步研究。

2.3.4HIFU治疗联合清宫术针对特殊的EP——瘢痕妊娠，HIFU治疗不仅可以原位杀灭胚胎、停止孕囊的生长，同时还可以减少孕囊及周边组织的血液供应，使孕囊周围植入组织的蛋白质失去活性，减轻孕囊组织与子宫肌层的附着，使孕囊更易与子宫肌层剥脱［27］。因此，HIFU治疗后联合清宫术能减少出血量，保留完整子宫，减轻患者疼痛，提高一次性清宫成功率。Huang等［25］报道中有1例瘢痕妊娠患者在行宫腔镜检查探头插入时大出血，止血后行HIFU治疗，再次行清宫术出血量仅为300mL。王智［26］对13例瘢痕妊娠患者行HIFU治疗后行清宫术，其中12例患者术中出血量仅为15～100 mL，仅1例患者因孕囊直径大于4 cm致出血量约为500mL。方春云［32］对220例瘢痕妊娠患者分组后分别行药物治疗、介入治疗、HIFU治疗后联合清宫术，结果发现清宫术中HIFU组出血量与介入组及药物组有显著差异，说明HIFU联合清宫术治疗瘢痕妊娠出血量最少。

总之，HIFU治疗实现了EP的最小伤害、无创治疗，治疗安全有效，且能尽可能地保留患者的生育能力。随着技术日益精进、随机样本日益增多，治疗标准日趋完善、治疗平台愈加宽广，HIFU治疗将走入人们视野，成为EP的治疗选择。

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（2016-01-14）