高强度聚焦超声在肝癌治疗中的临床应用*

曾林静 综述，邹建中审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

高强度聚焦超声在肝癌治疗中的临床应用*

曾林静 综述，邹建中△审校
（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

超声，高强聚焦，经肠；肝肿瘤；超声疗法；导管消融术；放射疗法；综述

原发性肝癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，约占全世界的55%，其平均发病年龄为43.7岁，死亡率居我国第二，呈逐年上升趋势［1］。目前首选的治疗方式仍是手术切除，但由于肝癌的临床表现极不典型，大多数患者被确诊为肝癌时已发展为中晚期，能够手术切除治愈的不超过25%，即使行外科手术治疗，其术后复发率也高达65%［2］。对不能手术的肝癌患者，治疗方式主要有射频消融、介入治疗、微波消融、局部放疗及高强度聚焦超声（HIFU）。其中HIFU是一种无创、有效且安全的治疗方式，可局部消融肿瘤、延长生存期，且并发症较少。HIFU是一种无创、安全有效的治疗实体肿瘤的方法，通过超声聚焦于人体内病变组织，以超声的热效应、空化效应及机械效应产生的高温致使病变组织发生凝固性坏死。HIFU治疗肝癌具有对人体损伤小、并发症少、可重复治疗的优点，现已广泛应用于肝癌的临床治疗。本文主要对HIFU的作用机制、治疗方法、适应证、联合其他方法治疗、并发症及其局限性等方面作一综述。

1　HIFU治疗肝癌的原理

HIFU利用超声的组织穿透性和能量沉积性，使用特殊的换能器将体外发出的超声波聚焦到人体内病变组织，通过超声的热效应、空化效应及机械效应使组织在几秒钟内急剧升温至60～100℃，发生蛋白质变性，导致不可逆的凝固性坏死，其特点是治疗区与非治疗区具有较为明显的界限。其中热效应指超声波在生物媒介中传播时，其振动能量不断被媒介吸收转变为热能而使其温度升高，是超声消融的主要机制。而空化效应则是液态生物媒介中微小气泡在超声波的作用下被激活并相继发生的一系列动力学过程，可增强组织的消融。此外，有报道提出，HIFU可以增强机体免疫功能，其机制可能为：（1）空化和机械效应破坏癌细胞后，使得隐蔽的肿瘤抗原暴露和释放，从而刺激机体的免疫系统；（2）HIFU可促进肿瘤细胞合成热休克蛋白（HSP），从而促进T细胞免疫反应；（3）HIFU消融癌组织后，降低了癌组织对机体免疫系统的抑制；（4）HIFU导致的高温可改变靶细胞性状，或直接作用于免疫系统，促进淋巴细胞增生，增强细胞免疫；（5）HIFU可使细胞因子如IL-2、TNF在癌组织聚集，从而调节机体抗肿瘤免疫［3］。

2　HIFU治疗肝癌的临床应用

2.1适应证和治疗方法大多数肝癌均可进行HIFU治疗［4］。对手术不能切除的大肝癌，HIFU可作为手术治疗前的辅助治疗，缩小病灶体积，为再次手术创造条件［5］。对直径小于3 cm、手术困难的小肝癌，HIFU可完全覆盖消融病灶，并优于射频消融［6］。中晚期或伴门静脉癌栓的肝癌，HIFU可作为一种姑息性治疗能减轻患者肿瘤负荷，改善症状，并可使癌栓缩小或消失，延长患者的生存期［7］。

治疗时一般采用全身麻醉，个别不能耐受全身麻醉的患者可采用镇静、镇痛的方式，根据病灶位置不同，患者可取不同卧位，聚焦超声通过脱气水，穿过皮肤进入人体，根据超声显像定位于肝癌病灶再进行消融。其中，邻近膈顶的病灶由于肺组织的影响，术前需注入人工胸腔积液构建良好的声通道。因肋骨对超声有衰减作用，个别被肋骨遮挡的右叶肿瘤在调换患者体位后仍无法获得有效声通道时，可通过控制呼吸或行肋骨部分切除术创造相对较好的声通道［8］。由于肝脏周围临近较多重要脏器如胆囊、胃肠道等，为避免超声能量损伤邻近器官，治疗毗邻胆囊或胃肠道的患者时，治疗范围的边界需与相邻器官保留至少15mm，而重要血管血液流速很快，超声能量很快就被血流带走，不易沉积，故HIFU不易损伤毗邻的大血管［9］。

2.2HIFU联合介入治疗肝癌肝动脉栓塞术（TAE）

和肝动脉化疗栓塞术（TACE）目前被广泛应用于中晚期肝癌的治疗。但治疗后多数病灶仍有肿瘤组织残存，是术后肿瘤复发、转移的主要原因。但HIFU联合治疗则可以明显延长患者生存期，并优于单独的介入栓塞治疗。叶欣等［10］将106例肝癌患者分为单纯TACE及TACE+ HIFU治疗两组，对比后发现联合组术后甲胎蛋白（AFP）降低率及3年生存期明显优于单纯TACE组。Cui等［11］提出，TAE碘油栓塞可增大治疗区的声阻抗差和声吸收系数，提高HIFU的热效应；并且由于TAE截断了肿瘤的主要供血动脉，减少了肝癌内血管的流量及流速，使HIFU治疗时被血流带走的能量减少，更有利于能量沉积；同时HIFU对TACE的化疗药物也具有增敏作用，二者协同作用可明显提高疗效。但对于肿瘤占全肝比例大于或等于70%癌灶，或门静脉主干完全被癌栓栓塞且侧支血管形成少的肝癌，为避免肝功能衰竭，不建议行TAE或TACE术［12］。此外，朱辉等［13］报道了18例HIFU联合TAE治疗手术难切除的小肝癌，4年生存率及肝内累计复发率为72.73%和34.07%，同外科切除的效果相同，并不会增加肿瘤复发率，说明HIFU联合TAE有可能替代手术难切除的小肝癌。

2.3HIFU联合放疗肝癌由于肝癌对传统的放射治疗不敏感，一直以来放疗都很少用于肝癌的治疗。近年来，国内外陆续报道采用现代精确放疗技术如三维适形放疗治疗病灶局限但不能行手术切除的肝癌，放疗后3年生存率可达25%～30%［14］。吴阔［15］报道，HIFU与放疗联合应用可以起到协同增敏作用，因为HIFU的热效应可增加肝癌内部及周边的血流量，改善肿瘤细胞的缺氧状态，增加放疗敏感性。同时，HIFU抑制了肿瘤细胞对放疗的亚致死性损伤修复和潜在致死性损伤修复，并对S期细胞有直接杀灭和致敏的作用。但目前并无相关文献将HIFU联合放疗与其他联合治疗方式的疗效进行对比，且放疗的放射性损伤也较大，故目前在临床上很少开展。另一种方式是125I放射性粒子植入联合HIFU治疗肝癌，在临床上应用更为广泛。125I粒子半衰期长、能量较低，其有效半径为1.7 cm，能持续释放射线，杀伤敏感和非敏感时的肿瘤细胞［16］，与HIFU联合可减少术后局部复发率。淦宇等［17］报道了10例原发性肝癌及术后复发者，利用125I放射性粒子植入术联合HIFU治疗后，肿瘤大小均有不同程度的缩小。另有报道放射性粒子植入联合HIFU治疗肝癌门静脉癌栓，术后癌栓不同程度缩小，1、2年生存率分别为47.4%、7.9%［18］。但粒子植入为有创操作，存在出血、感染等风险，而为了尽可能避免出血，穿刺针需经过一段正常肝组织，存在针道种植转移的风险，而对于肝内弥漫性癌灶则很难找到安全的穿刺通道。

2.4HIFU联合无水乙醇注入术（PEI）治疗肝癌PEI可使癌细胞及肿瘤血管内皮细胞脱水、蛋白凝固，使癌细胞变性坏死，癌灶周边的血管闭塞，从而使肿瘤缺血坏死。主要适用于直径小于或等于3 cm的小肝癌及复发小肝癌的治疗，对大于3 cm且不适合手术的肿瘤也可起到姑息治疗的作用［19］。PEI联合HIFU可有效破坏肿瘤血供，消融病灶，并优于单独的HIFU治疗。吴光平等［20］选取36例不能手术切除的中晚期肝癌，分为单纯HIFU治疗和PEI+HIFU治疗两组，通过对比两组患者的消融能效因子（EEF）及辐照时间，发现PEI能有效增强HIFU的能量沉积，提高治疗效率。这可能是因为弥散在癌组织中的无水乙醇改变了组织的声学环境（AET），降低了HIFU消融肿瘤需要的EEF，故有利于能量沉积［21］。但当肿瘤体积较大时，注入的无水乙醇可能不能均匀弥漫在整个肿瘤，而注入量太大又会引起肝功能严重受损，故PEI更适用于直径小于3 cm的病灶［14］。乙醇过敏者也禁止行PEI。

2.5HIFU联合全身化疗治疗肝癌晚期肝癌往往伴其他部位的转移，全身化疗可延长患者总生存时间。目前原发性肝癌对奥沙利铂（OXA）具有一定的敏感性，FOLFOX4方案已证明可控制肝癌患者病情，延长生存期［14］。有动物实验显示，HIFU可以增强化疗药物的肿瘤靶向治疗，其作用机制有：（1）HIFU的热效应及空化效应增加了血管内皮细胞的通透性，促使化疗药物进入血管间隙；（2）超声波辐射力可辅助增敏化疗药物对肿瘤的作用［22］。故HIFU治疗后给予全身化疗可有效控制肿瘤扩散，从而延长生存期。但化疗仅能控制肿瘤扩散作用，不能根治肿瘤，故不能替代其他治疗方式，往往作为其他治疗后巩固治疗的手段。

3　HIFU治疗肝癌的并发症

由于HIFU是一种无创治疗，一般术后并发症较少。最常见的并发症为治疗区皮肤灼伤，以Ⅰ、Ⅱ度烧伤为主，一般可在短时间内自行恢复；较为常见的并发症还有治疗区疼痛及感觉麻木、肌肉损伤、转氨酶一过性升高；比较少见的并发症有术后低热、感染、血尿、肝功能衰竭、恶性心律失常、造影剂导致的肾功能衰竭、治疗盘推挤导致的肋骨骨折等极为少见，毗邻器官如胆囊、胃肠道、椎体损伤在严格规范化治疗的情况下也极少出现。患有高血压的患者术中、术后可能出现血压升高，术前行人工胸腔积液注入术可能出现气胸，而反复多次的HIFU治疗可导致肋骨损伤［4，23］。

4　优点及不足

HIFU作为一种非侵入性的治疗方式，具有以下优点：（1）通过对焦点的控制，可较为精确地控制消融区域，实现三维适形治疗；（2）HIFU是无创治疗手段，对机体创伤小，术后并发症少，并且可重复多次治疗；（3）因治疗区与非治疗区界限明显，可最大限度地保护非治疗区组织，维护肝功能，对于伴严重肝硬化的肝癌可作为首选治疗方式。

尽管HIFU已广泛应用于临床，由于设备本身的局限性及病灶的位置限制，仍具有一些不足：（1）一些位于肝脏右叶的病灶由于肋骨的遮挡，影响超声波能量传递，可能无法治疗或仅有小部分消融，而肋骨切除为有创操作，目前临床开展较少。（2）由于肝脏周围毗邻各种重要器官如胆囊、胃肠道等，为避免重要脏器损伤，个别临近脏器的病灶也不能达到理想消融。（3）由于换能器焦距的限制，对一些较肥胖的患者，其位置较深的肝癌如肝尾叶病灶，可能因超声不能抵达而无法治疗。（4）HIFU仅能对机载超声可见的肿瘤进行准确定位，对直径小于1 cm的微小病灶，机载超声可能无法显像，这就需要手术医生根据患者的影像学资料进行定位，对医生的影像学知识水平要求较高，而且对病灶的定位也不准确。（5）HIFU术中一般采用全身麻醉，对一些不能耐受的患者可采取镇静、镇痛的方式，此种状态下患者可能因疼痛变换体位，甚至因不能耐受疼痛而被迫中止治疗，无法达到满意消融。

综上所述，HIFU能完全或局部消融大部分肝癌，降低血清AFP，减轻患者症状，增强机体免疫，延长患者生存期，在临床上已广泛应用，虽然尚具有一些不足之处，但相信通过不断研究与改进，HIFU定能在治疗肝癌上发挥更大优势。

［1］Fang JY，Wu KS，Zeng Y，etal.Liver cancermortality characteristicsand trends in China from 1991 to 2012［J］.Asian Pac JCancer Prev，2015，16（5）：1959-1964.

［2］Yang JD，Robert LR.Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma［J］．Infect Dis Clin North Am，2010，24（4）：899-919．

［3］汪伟民，李生伟.聚焦超声治疗肝细胞肝癌的免疫学机制及进展［J］.国际外科学杂志，2010，37（8）：562-565.

［4］叶明新，龚建平.HIFU治疗原发性肝癌的临床应用［J］.国际外科学杂志，2014，41（4）：219-221.

［5］伍烽，王智彪，陈文直，等.高强度聚焦超声在大肝癌缩小治疗中的作用［C］//陕西省医学会肿瘤分会.2001′全国肿瘤外科学术会议论文汇编.西安：陕西省医学会肿瘤分会，2001：123-124.

［6］Cheung TT，Fan ST，Chu FS，etal.Survival analysis of high-intensity focused ultrasound ablation in patients with smallhepato cellular carcinoma［J］. HPB（Oxford），2013，15（8）：567-573.

［7］党亚正，扬洁，费晋秀，等.高强度聚焦超声治疗门静脉癌栓40例［J］.第四军医大学学报，2008，29（22）：2092-2094.

［8］Chen L，Wang K，Chen Z，et al.High intensity focused ultrasound ablation for patients with inoperable liver cancer［J］.Hepatoga-stroenterology，2015，62（137）：140-143.

［9］Zhang L，Zhu H，Jin C，etal.High-intensity focused ultrasound（HIFU）：effective and safe therapy for hepatocellular carcinoma adjacent tomajor hepatic vein［J］.EurRadiol，2009，19（2）：437-445.

［10］叶欣，葛忠民，费兴波，等.高强度聚焦超声联合肝动脉栓塞治疗原发性肝癌56例［J］.肿瘤研究与临床，2008（4）：268-271.

［11］Cui L，Liu XX，Jiang Y，etal.Comparative study on transcatheter arterial chemoembolization，portal vein embolization and high intensity focused ultrasound sequential therapy for patients［J］.Asian Pac JCancer Prev，2012，13（12）：6257-6261.

［12］赵英超.高能超声聚焦刀联合动脉栓塞治疗小肝癌［J］.肿瘤基础与临床，2015，28（2）：127-128.

［13］朱辉，陈文直，王智彪，等.高强度聚焦超声治疗不能手术切除的小肝癌［J］.临床肿瘤学杂志，2004，9：90.

［14］中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）［J］.临床肝胆病杂志，2011，27（11）：1141-1159.

［15］吴阔.HIFU联合三维适形放疗治疗原发性肝癌临床分析［J］.内蒙古医学杂志，2011，43（4）：466-467.

［16］Zhang FJ，LiCX，Wu PH，etal.Radioactive seed125Iimplantation in treating recurrence and metastasis after liver transplantation in hepatoma［J］. Zhonghua YiXue Za Zhi，2007，87（14）：956-959.

［17］淦宇，李宁，潘明志.放射性粒子125I联合高强度聚焦超声治疗肝癌的临床疗效［J］.国际外科学杂志，2008，35（12）：800-803.

［18］杨鑫，袁耿彪，王玉婵，等.125I粒子植入联合高强度聚焦超声治疗肝癌门静脉癌栓的临床价值［J］.中华核医学与分子影像杂志，2015，35（3）：182-185.

［19］AnsariD，Andersson R.Radi of requency ablation or percutaneousethanol injection for the treatment of liver tumors［J］.World JGastroenterol，2012，18（10）：1003-1008.

［20］吴光平，蒲元芳，田阗，等.PEI联合HIFU治疗不能手术切除的中晚期原发性肝癌的临床研究［J］.重庆医学，2015，44（10）：1367-1369.

［21］Dromi S，Frenkel V，Luk A，etal.Pulsed-high intensity focused ultrasound and low temperature-sensitive liposomes for enhanced targeted drug delivery and antitumoreffect［J］.Clin Cancer Res，2007，13（9）：2722-2727.

［22］Hoang NH，Murad HY，Ratnayaka SH，etal.Synergistic ablation of liver tissue and liver cancer cells with high-intensity focused ultrasound and ethanol［J］.Ultrasound Med Biol，2014，40（8）：1869-1881.

［23］黎建军，徐国良，罗广裕，等.原发性肝癌经高强度聚焦超声治疗后并发症分析［J］.中华超声影像学杂志，2006，15（9）：668-670.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.019

A

1009-5519（2016）10-1490-03

国家重点基础研究发展计划（2011CB707900）；重庆市科委项目（KJ120319）。

△，E-mail：1109905304@qq.com。

（2016-01-28）