慢性心力衰竭合并高尿酸血症的中西医研究进展

刘风琴，顾　宁

(1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029；2. 南京中医药大学第三附属医院，江苏 南京 210001)



慢性心力衰竭合并高尿酸血症的中西医研究进展

刘风琴1，顾宁2

(1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029；2. 南京中医药大学第三附属医院，江苏 南京 210001)

[关键词]慢性心力衰竭；高尿酸血症；利尿剂；祛湿化浊

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和/或充盈功能低下，主要表现为呼吸困难、无力和液体潴留，其发病率、住院率高，是当今最重要的心血管疾病之一。目前为止，各国指南对于CHF的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心室重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低CHF的病死率和住院率，其中又以利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统拮抗剂和β受体阻滞剂为主要药物。目前，除了BNP/NT-proBNP评价CHF严重程度和预后之外，尿酸(UA)水平已成为评价CHF患者病情严重程度及预后的指标之一[1-2]。研究发现，UA与心力衰竭风险事件增加相关，每10 mg/L血清尿酸升高，发展心力衰竭的几率增加19%[3]。

1CHF与高尿酸血症的关系

利尿剂是治疗CHF的基本药物之一，它主要通过抑制肾小管不同部位水、钠的重吸收以遏制CHF时的水钠潴留，减轻肺淤血和/或体循环淤血，从而改善心功能。然而长期和/或大剂量的使用利尿剂会引起高尿酸血症，其机制是利尿剂竞争性抑制尿酸排泄，血容量减少所致的尿酸重吸收增加有关[4]。此外，CHF时交感神经兴奋，使儿茶酚胺类神经递质释放增多，引起肾入球小动脉收缩，尿酸的排泄减少[5]；CHF患者存在不同程度的低氧血症，导致黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加[6]，黄嘌呤、次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下尿酸生成增多；UA可增加氧化应激、激活炎性细胞因子、损伤血管内皮细胞、诱导心肌细胞凋亡、促进心室重构、促使平滑肌细胞凋亡。UA水平与CHF严重程度相关，是CHF患者病情恶化及病死率增加的危险因素之一[7]。

2降低血尿酸的药物治疗

积极降低血尿酸水平是治疗CHF合并HUA患者的重要步骤之一。临床常用来降低血尿酸的药物主要包括增加尿酸排泄和抑制尿酸合成两类。增加尿酸排泄的药物：①抑制肾脏对尿酸的主动再吸收的药物，包括苯溴马隆、黄吡酮等。但该类药物使用时容易引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能受损；②碱化尿液的药物，以碳酸氢钠为代表，具有碱化尿液，增加尿酸排出和降低血尿酸的作用，但是由于该类药物具有钠成分，引起血压升高，加重CHF等。②抑制尿酸合成的药物：以别嘌呤醇为代表，该类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少活性氧和尿酸的生成，达到降低血尿酸的目的。但该类药物常见的不良反应为有过敏(如皮疹、剥脱性皮炎)和较强的肝肾毒性作用，对于肝肾功能不全及老年人应慎用别嘌醇。非布司他是继别嘌呤醇后重要的降尿酸药物。其安全性、降尿酸作用力并不劣于别嘌呤醇，对于轻中肾功能不全者无需调整剂量[8]，但非布司他并不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

苯溴马隆与别嘌醇均能很好地降低血尿酸，国内外均不乏相关研究。Ogino[9]在14例CHF患者中进行双盲、安慰剂对照组的苯溴马隆治疗组中发现，苯溴马隆能明显降低尿酸水平，但该组脑钠肽、左室射血分数和超声心动图在治疗后并没有改变。故得出对XO没有抑制作用的降尿酸治疗不能影响CHF时病理生理上存在的血流动力学障碍的结论。单瑞等[10]使用苯溴马隆和别嘌醇治疗CHF合并UA后患者血尿酸浓度明显降低，且TNF-α和IL-6水平较前明显降低，与对照组(口服淀粉)差异有统计学意义(P<0.05)，表明标准CHF治疗基础上予降尿酸治疗能降低TNF-α和IL-6水平，减轻机体炎症反应；同时，别嘌呤醇能降低收缩压，改善心力衰竭伴高尿酸血症患者心功能，而苯溴马隆对收缩压和心功能无明显影响。此外，别嘌呤醇能改善心衰大鼠心肌细胞能量代谢，可能与通过PGC-1α轴来调节糖脂代谢，进而增加ATP的生成有关[11]。Guedes[12]的一项长期应用别嘌醇降低血尿酸的回顾性研究中总结出，长期高剂量的别嘌呤醇治疗可能与高心血管风险的人群的发生率和病死率降低有关，但需要更多关于别嘌醇减少患者的心血管事件疗效评价的研究。综上所述，苯溴马隆的降尿酸作用虽强，由于没有抑制XO的作用，在改善心功能、心肌能量代谢、内皮细胞功能上，没有比别嘌呤醇更具优势，但是，别嘌呤醇的不良反应较多，指南并未推荐，加之降低血尿酸治疗与改善心功能的关系需要更多的研究结果，故限制了其在临床的进一步使用。

2中医药与慢性心衰合并高尿酸血症

2.1慢性心力衰竭的中医病名、病因病机慢性心力衰竭相当于中医内科学“喘证”“水肿”“心悸”等范畴，为使广大医学工作者易于与前者区分而补充了“心衰病”这一病名。《素问·水热穴论篇》云：“水病，下为跗肿大腹，上为喘呼不得卧者，标本俱病”，“其本在肾，其末在肺，皆积水也。”《金匮要略》中涉及心力衰竭的当属“支饮”与“心水”范畴。

心衰病病位在心，为本虚标实之证。本虚是心气虚，包括阳虚、阴虚、气虚，而瘀血、痰饮、水停贯穿始终，是为本病之标，并与肝肾肺脾密切相关。1993 年《中药新药治疗充血性心力衰竭的临床研究指导原则》中将心力衰竭临床规范化，分为5个证型:心肾阳虚证、心气阴虚证、阳虚水泛证、气虚血瘀证、心阳虚脱证。也有学者根据病机特点认为本病可分为以下证型:心肺气虚、血瘀水停型，气阴两虚伴痰热型，心阳亏虚、痰湿内盛、心血瘀阻型，水饮内停、心脾肾阳虚型[13]。苗阳等[14]将慢性心力衰竭的心功能分级、NT-proBNP的升高程度联合中医证候将CHF分为早、中、晚期，CHF早期证属心肺气阴两虚，瘀血内停；心衰中期为气虚血瘀水停，病在肝脾；CHF晚期为心肾阳虚，水饮泛滥。陆姣姣[15]分析了回顾性与前瞻性病，总结出充血性心力衰竭最常见的证候依次为心血瘀阻证、心气亏虚证、痰阻心脉证、心阳亏虚证、心肾阳虚证。从上述可看出中医诊疗CHF在业界并未达成共识，影响CHF规范治疗，为此，《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》将其概括为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀 3 种基本证型，均可兼见痰饮证[16]。

2.2高尿酸血症的中医病名、病机中医学虽然没有“高尿酸血症”的病名，但根据HUA是痛风的重要生化基础，结合历代医家的论述以及高尿酸属于体内多余的代谢物，可将HUA归属于中医学“痹症”“历节”“湿毒”等范畴。对于其病机，从古到今，各家分说。《素问·痹论》中记载“风寒湿三气杂至合而为痹”，指出风寒湿三种邪气混杂侵犯人体导致痹证发生；朱丹溪云“痛风者，大率因血受热已自沸腾，其后或涉水或立湿地……寒凉外搏，热血得寒，寒浊凝滞，所以作痛，夜则痛甚，行于阳也”；HUA与中医学浊、瘀相似，多属于痰浊、瘀血范畴。赵智强[17]认为该病的发生与饮食不节、脏腑不和等相关，湿浊邪毒为致病之因，病程中有湿浊邪毒蕴热致瘀、留结骨节、酿成痰核，结出砂石、损伤肾体之变。武清涛[18]指出本病痛风慢性炎症期实在痰瘀水，虚在肝脾肾，急性发作期重在痰热瘀，当责有形之邪，痰浊水饮瘀血。而贾倩[19]则认为本病病位主要涉及脾肾二脏，病性本虚标实。本虚责之气虚阳弱，标实系因气虚阳弱引发痰湿浊瘀酿毒内蕴成患。

综合各家学说，CHF患者多心气亏虚，导致气虚血瘀，痰浊内生，脾虚运化失常，传输失权，助湿生痰，则湿浊内停，痰湿内阻。因此，痰湿瘀浊，湿浊内蕴是高尿酸血症产生的病理基础，其病性为本虚标实。本虚以气虚、阳虚、气血两虚为主，标实以水饮、瘀血居多，临床多表现为虚实夹杂。加之外感六淫、饮食失节，或饮酒过度，或嗜食膏粱厚味，脾失健运，湿浊内生，感受的外湿也易转化成内湿，使得湿浊之邪内蕴，同时湿浊之邪内阻于肺，困阻肺的功能，使肺失宣降，而心气本虚，推动力不足，故常常导致或加重心衰症状。因此，对于CHF合并高尿酸血症的患者，治疗若以病、证、症结合将发挥更大的疗效。

2.3CHF的中医药治疗以下不同治法对CHF时的心功能、BNP均有不同程度改善和降低。孙萍[20]采用心衰汤对气虚血瘀型冠心病CHF进行疗效观察，结果表明心衰汤联合标准CHF西药治疗在症状与体征、心功能及6 min步行实验上，与单纯西药组比较有差异性。在气阴两虚证方面，治疗组在常规抗CHF治疗的基础上加用参麦宁心合剂，治疗后 BNP 水平下降比对照组更明显，与对照组比较有显著性差异(P<0.01)[21]。能较好地改善CHF患者的心功能，并且，王雪娇[22]的研究从心肾阳虚入手，与单用西药治疗相比，采用益气温阳活血利水汤药干预CHF获得良效，并且差异有统计学意义。洪利生[23]运用苓桂术甘汤合真武汤对CHF(心肾阳虚证)患者观察其心功能疗效、中医证候疗效及血浆BNP，结果表明优于对照组，无明显毒副作用。

2.4高尿酸血症的中医药研究虞抟在《医学正传》中主张“治湿不利小便，非其治也”。目前淡渗利湿，兼活血通络化瘀是高尿酸血症湿浊内蕴的主要治法，现代药理学研究已经证实，多种单药及中药复方具有多种机制达到降低血尿酸水平。刘颖等[24]研究发现秦艽具有降低大鼠血尿酸的作用，其作用机制可能是通过降低模型大鼠URAT1的蛋白表达，提高OAT1、OAT3的蛋白表达来实现的。王珂等[25]在研究桑叶黄酮对腺嘌呤诱导大鼠高尿酸血症、肾损伤的防治作用时发现：桑叶黄酮可显著降低血尿酸水平，与别嘌醇效果相当，且桑叶黄酮还具有降低尿素氮、肌酐、三酰甘油等及肾脏系数等作用，即桑叶黄酮具有干预腺嘌呤诱导高尿酸血症和肾损伤的作用。车前子醇提物能在一定程度降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平[26]，各剂量给药组对高尿酸血症小鼠肝脏XOD活性的抑制作用与部分通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而降低血清尿酸水平，此外通过下调肾脏尿酸转运体mURAT1 mRNA的表达亦能促进尿酸的排泄。刘志刚等[27]探究泄浊除痹方总黄酮降尿酸机制中表明泄浊除痹方总黄酮对小鼠肾脏近曲小管上皮细胞尿酸吸收功能有一定的抑制作用。其体现在高浓度组总黄酮(10，7.5，5 g/L)对细胞生长有不同程度的抑制作用，此外能够通过下调RST基因扩增，降低RTECs尿酸重吸收作用。孙守芳等[28]根据湿热夹瘀的理论，给予高尿酸血症患者口服清热解毒、利湿泄浊方(由白花蛇舌草、土茯苓、黄柏、车前子、秦艽等组成)，发现该方具有降低血尿酸、肌酐的作用，且作用机制可能为增加尿酸的排泄量，降低血尿酸，从而减轻肾脏负担。李欣等[29]通过给予高尿酸血症模型大鼠灌胃上中下通用痛风汤(由苍术、黄柏、南星、防己、威灵仙、羌活、桂枝等组成)，并观察大鼠血清尿酸、尿素氮及肌酐水平变化，结果发现灌胃21 d后，上中下通用痛风汤具有显著的抗高尿酸血症的作用，并对肾脏具有保护作用。

而王雨三[30]认为“欲治其湿，必须先健其脾”，他认为单纯淡渗利小便治湿邪，会伤肾气，肾气一伤则脾胃乏源源之生气，水气不能散精布肺，通调水道，最终徒伤肾阴。张淑哲等[31]运用益气健脾中药联合马来酸依那普利片治疗CHF合并高尿酸血症2周后 UA、LVEDD 及 LVEF 与本组治疗前比较均明显改善(P<0.05) ，并且治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05) ，治疗组改善优于对照组。以上不管是基础研究探索中药降尿酸机制，还是临床研究进行降尿酸治疗，都证明了各类中药能不同程度上降低血尿酸水平，而具体到临床应照顾到心力衰竭的病因病机的同时进行降尿酸治疗，不应拘泥淡渗利湿法单纯降尿酸，从而发挥更大的疗效。

3小结

综上所述，西医治疗CHF合并高尿酸血症存在一定不足，亟待新药的开发，借此给中医药干预带来了良好的机遇。越来越多的中医药基础及临床研究表明多种单药及中药复方均有不同程度降低血尿酸作用。故中医药治疗CHF合并高尿酸血症，具有较为广阔的临床实用价值与科研前景。

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[收稿日期]2015-09-30

[中图分类号]R541.6

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)13-1480-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.041

[通信作者]顾宁，E-mail:guning@medmail.com.cn