慢性阻塞性肺疾病气道炎症和气道重塑的中医药干预研究进展

陈　平

(广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530023)



慢性阻塞性肺疾病气道炎症和气道重塑的中医药干预研究进展

陈平

(广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530023)

[关键词]慢性阻塞性肺疾病；气道炎症；气道重塑；中医药

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种可以预防和治疗的常见疾病，以持续存在的气流受限为特征，气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有害颗粒或气体放大的慢性炎症反应有关，急性加重和合并症影响患者个体病情的总体严重程度[1]。国内外研究资料表明，慢性气道炎症与气道重塑是COPD发生、发展的主要病理机制。如何有效阻断气道慢性炎症，控制甚至逆转气道重塑，使病情不再进行性加重甚至获得治愈，成为COPD研究的重点和热点，同时也是COPD防治的难点。近年来中医界学者对COPD气道炎症和气道重塑的干预进行了诸多探讨，取得一定进展，现就此作一综述,为更深入进行研究提供参考。

1COPD气道炎症与气道重塑的基本概念和特点

COPD的特征性病理改变在气道、肺实质和肺血管中发现[2]，包括在肺部不同部位数量增加的特殊炎症细胞类型的慢性炎症和反复的损伤和修复导致的结构改变。

1.1气道炎症COPD患者的气道炎症表现为一种对慢性刺激如香烟烟雾放大的炎症反应。这种放大的炎症反应的机制尚未明了，但有可能是由遗传因素决定的。肺部的氧化应激和过度的蛋白酶进一步放大肺部炎症。这些机制一起导致COPD的特征性病理改变。COPD以一种特殊形式炎症为特征，包括仅在发展成为COPD的吸烟者才有的CD8+(cytotoxic)T淋巴细胞表达增加[3]，这些细胞与中性粒细胞、巨噬细胞一起，释放炎症介质和酶类，并与气道结构细胞、肺实质、肺血管相互作用[4]。在COPD患者，多种多样的炎症介质被发现增加[5]，包括从循环中吸引炎症细胞(趋化因子)、放大炎症过程(促炎细胞因子)和诱导结构改变(生长因子)的介质[6]。目前研究较多的参与COPD气道炎症过程的炎症介质包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等。

1.2气道重塑重塑是一种发生在生长过程中，或对损伤和/或炎症发生反应的过程中，组织结构成分的大小、团块或数量等方面的改变。重塑可能是适当的，比如在正常的肺生长发育过程中或对损伤的急性反应过程中。当重塑为慢性而且与组织结构和功能的异常改变相关时，重塑可能是不适当的，例如哮喘、COPD或纤维性肺泡炎[7]。各种有害颗粒或气体进入气道后首先引起气道上皮的防御反应，导致炎症细胞的聚集活化，并通过自分泌和旁分泌的方式释放各种介质，包括转化生长因子β1(TGF-β1)、内皮素-1(ET-1)、基质金属蛋白酶(MMPs)等，这些介质作用于气道结构细胞包括上皮细胞、平滑肌细胞、基质细胞等，引起气道管壁增厚、上皮下层纤维化、平滑肌增生肥大、肌成纤维细胞增生、黏液腺上皮化生和细胞外基质沉积增加等病理改变，这一过程即为气道重塑。COPD外周气道(内径小于2 mm的小支气管和细支气管)重塑是COPD气流受限、气体潴留的主要病理基础。

COPD气道慢性炎症反应引起实质组织破坏，并破坏正常的修复和防御机制，导致气道重塑、狭窄和肺血管重塑，这些病理改变进一步导致进行性加重的气流受限和气体潴留，继续发展则导致肺气肿、肺动脉高压、心肌重塑，继发慢性肺源性心脏病。

2COPD气道炎症和气道重塑的中医药干预研究进展

目前中医药对COPD气道炎症和气道重塑的干预，主要从痰、瘀、虚等方面入手进行辨证论治，使用中药汤剂、颗粒剂、丸剂、胶囊和注射液等不同剂型，在动物实验、临床研究中，显示出抑制炎症介质和生长因子表达，减轻气道炎症反应和气道重塑的作用。

2.1气道炎症的中医药干预

2.1.1动物实验研究夏锦芳等[8]研究发现，留兰香油灌胃能明显降低SD大鼠COPD模型支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数及中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞数量，减轻细支气管炎、肺间质炎及炎症细胞浸润，明显减少肺泡破坏，能使细支气管壁变薄及抑制杯状细胞增生，明显降低气道壁胶原沉积厚度，同时能降低肺组织匀浆中的IL-8含量和肺组织CC-亚族趋化因子受体2(CCR2)表达水平，从而对气道炎症有改善作用。王振伟等[9]使用百部浓煎剂干预SD大鼠COPD模型，结果百部浓煎剂能降低COPD大鼠血清及BALF中TNF-α、IL-8和LTB4，改善炎症和肺气肿等病理改变和肺功能指标，可能是通过抑制炎性介质的释放来减轻和改善COPD大鼠的气道重塑，进而起到延缓肺功能恶化的作用。董克州等[10]使用河车虫草胶囊(组成：紫河车、红参、参三七、蛤蚧、鹿角霜、川贝、虫草菌丝)干预SD大鼠COPD模型，能减轻支气管上皮纤毛排列紊乱，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮细胞变性，内质网线粒体肿胀，板层小体排空，肺泡腔内游离碎片等病理改变的程度，降低肺组织TNF-α蛋白表达，抑制气道炎症反应。郭建辉等[11]研究发现，使用健脾益肺口服液(组成：党参、白术、黄精、茯苓、山药、黄芪、防风、扁豆、鸡内金、陈皮、丹参)灌胃可增强COPD“肺脾气虚证”SD大鼠模型肺组织I-κB活性，抑制核因子-κB，从而推断其可能通过抑制核因子-κB改善COPD免疫功能，抑制其气道炎症。李树强等[12]在常规西药治疗(口服茶碱缓释片、盐酸氨溴索片)基础上加服三子养亲汤合桃红四物汤治疗COPD稳定期患者(处方：紫苏子、白芥子、莱菔子、桃仁、红花、熟地、当归、白芍、川芎)能有效降低血浆IL-8、TNF-α、C-反应蛋白(CRP)水平，减轻炎症反应。

2.1.2临床研究杜强等[13]使用百令胶囊(主要成分为发酵虫草菌粉)口服联合信必可都保(布地奈德福莫特罗粉吸入剂)吸入治疗中重度COPD稳定期患者，该方案能降低诱导痰中性粒细胞比例，升高巨噬细胞比例，对抗气道炎症，并能显著改善第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%)及FEV1占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)等肺功能指标。李威等[14]使用痰热清注射液(主要成分：黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘)静滴联合抗感染、解痉平喘等治疗COPD急性加重期(AECOPD)患者，结果表明痰热清注射液能降低诱导痰中性粒细胞百分比(PMN%)、hs-CRP、IL-8、TNF-α等的水平，减轻气道炎症反应。韩健等[15]在静滴阿奇霉素、吸入硫酸特布他林气雾剂及氧疗的基础上，给予肺舒颗粒(组成：西洋参、蛤蚧、黄芪、金银花、蒲公英、炙杷叶、桔梗、苦杏仁)口服治疗AECOPD患者，能有效改善中医证候，提高临床疗效，并通过降低血液IL-8、TNF-α水平以减轻气道炎症。李树强等[16]在西医常规治疗基础上加用清气化痰汤(组成：陈皮、苦杏仁、枳实、黄芩、瓜蒌仁、茯苓、胆南星、制半夏、生姜)口服治疗AECOPD患者,可改善患者临床症状及体征,降低血浆IL-8、TNF-α水平，从而减轻气道炎症。夏敬文等[17]研究表明，连花清瘟胶囊联合AECOPD基础治疗可有效降低诱导痰细胞因子IL-8、TNF-α、白介素-17(IL-17)、白介素-23(IL-23)水平，显著改善AECOPD患者的临床疗效，其作用机制可能是通过抑制炎症因子的释放，从而达到减轻气道炎症反应的作用。孙杰等[18]研究发现，咳喘宁胶囊(组成：烈香杜鹃、黄芩、浙贝母、百部、莪术、淫羊藿)能有效降低COPD稳定期患者痰上清液白介素-6(IL-6)、IL-8及LTB4水平，痰中性粒细胞下降、巨噬细胞增多，对气道炎症细胞及炎性介质释放有明显的抑制作用。

2.2气道重塑的中医药干预

2.2.1动物实验研究冯淬灵等[19]使用芪蛭益肺颗粒(组成：黄芪、黄精、水蛭、当归、陈皮)灌胃干预Wistar大鼠COPD模型，该药可通过下调肺组织及小气道上皮TGF-β1表达来干预小气道重塑。刘建博等[20]研究表明，肺康颗粒(组成：黄芪、西洋参、茯苓、灵芝、丹参、甘草、法半夏、冬虫夏草菌粉)灌胃能降低SD大鼠COPD模型小气道管壁厚度及支气管肺组织TGF-β1的表达，在一定程度上改善气道重塑。刘恩顺等[21]使用清肺消炎丸(组成：麻黄、石膏、杏仁、地龙、牛蒡子、葶苈子、牛黄、羚羊角)灌胃干预Wistar大鼠COPD模型，该药能抑制COPD大鼠肺组织中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)表达，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，从而防治气道重塑。曾亮等[22]研究发现，复方薤白胶囊(组成：薤白、瓜蒌、半夏、黄连)对Wistar大鼠COPD模型的支气管-肺组织的相关损伤起一定保护作用，可有效降低COPD大鼠支气管-肺组织MMP-9、TIMP-1的分布及表达，减轻炎症反应和支气管壁及平滑肌增厚，较好地修复和缓解COPD模型的病理改变，抑制COPD大鼠模型的气道重塑。卞瑶等[23]使用四物汤(组成：熟地、当归、白芍、川芎)干预SD大鼠COPD气道重塑模型，该方能降低COPD气道重塑大鼠血清中TGF-β1、血管内皮生长因子(VEGF)含量，调节MMP-9/TIMP-1失衡状态，抑制成纤维细胞和内皮细胞的生长，降解胶原的合成以及支气管壁和血管壁的基质沉积，减缓COPD气道重塑病变。

2.2.2临床研究郑育清[24]研究发现，金水宝胶囊(主要成分为冬虫夏草菌粉)口服能降低COPD稳定期患者血清TNF-α和TGF-β1水平，可能通过阻止炎性反应、干预气道重塑发挥作用。陈平等[25]使用加味补中益气汤(组成：黄芪、甘草、红参、当归、川芎、橘皮、半夏、升麻、柴胡、茯苓、白术、桔梗、枳壳、杏仁、桃仁)口服能降低COPD稳定期患者血中血小板衍化生长因子-BB(PDGF-BB)含量,从而抑制气道平滑肌细胞增殖，抑制气道重塑并能提高COPD稳定期患者FEV1%、FEV1/FVC%，改善肺通气功能。曹登瑞等[26]使用杏根青龙汤(组成：杏仁、山豆根、麻黄、桂枝、细辛、干姜、半夏、白芍、五味子、甘草)口服可有效降低COPD稳定期患者诱导痰细胞总数和中性粒细胞比例，降低诱导痰MMP-9水平，长期治疗有望改善气道重塑。李竹英等[27]用益气补肾活血方(组成：党参、黄芪、五味子、熟地黄、补骨脂、淫羊藿、紫苑、款冬花、紫苏子、姜半夏、苏木、山萸肉、黄精、甘草)联合沙美特罗氟替卡松粉吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者，该方案能有效降低患者外周血中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、α-抗胰蛋白酶(α-AT1)、TGF-β1、肺表面活性蛋白D(SP-D)水平，从而改善气道重塑及抑制气道炎症。

3小结

在世界范围内，COPD发病率和死亡率逐年上升，在导致死亡的疾病中排名第四，预计到2020年将上升到第三。COPD给患者带来很大痛苦，并导致巨大且逐渐增加的经济和社会负担，根据世界银行及WHO发表的研究，至2020年COPD将成为世界疾病负担的第5位。因此COPD的防治是对公共卫生的一个严重挑战。

慢性气道炎症和气道重塑是COPD发生、发展的主要机制，是COPD气流受限和相关症状、体征的主要病理基础。气道炎症和气道重塑的有效干预是预防和治疗COPD的关键，进一步可预防肺动脉高压、心肌重塑、慢性肺源性心脏病的发生，从而减轻患者痛苦，改善生存质量，降低COPD死亡率，减轻经济和社会负担，具有重要的医学和社会意义，深刻体现了中医学“治未病”的思想。中医药对COPD的气道炎症、气道重塑均显示出一定的治疗作用，但仍缺乏被医学界广泛认可的理论、可全面推广的治法和方药，可从以下几个方面进行更深入的研究，为COPD的预防和治疗探索新的途径：①从中医理论入手，结合现代医学研究成果，在已有认识的基础上，更全面深入地研究COPD的中医病机，阐明COPD气道慢性炎症和气道重塑的中医机制；②进一步探究COPD的中医治则，尤其是针对气道慢性炎症和气道重塑的具体治法；③寻求能有效阻断COPD气道慢性炎症，控制甚至逆转气道重塑的有效中草药、方剂或其他传统医学疗法。

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[收稿日期]2015-09-25

[中图分类号]R563.3

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)13-1474-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.039

[基金项目]广西壮族自治区卫生厅科研课题(Z2013171)