1例心梗患者双联抗血小板治疗致消化道出血分析

何达

【摘要】 通过1例心肌梗死（心梗）患者双联抗血小板治疗后引起消化道出血的原因分析， 提醒临床医生或药师警惕双联抗血小板治疗的消化道出血风险， 特别应注意特殊人群中使用的安全性， 尽量避免因药物治疗导致相关损害的发生。

【关键词】 心肌梗死；双联抗血小板；消化道出血

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.05.154

抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处得到临床的一致认可， 小剂量阿司匹林单独或联合氯吡格雷已广泛应用于临床。然而， 抗血小板治疗致消化道损伤甚至出血风险增加也成为临床治疗中困扰， 如何避免已成为临床医生急需解决的难题。通过对本例双联抗血小板治疗后发生消化道出血的学习， 进一步了解了抗血小板治疗引起消化道出血的原因及相关风险， 提醒临床警惕此类不良反应；临床药师可结合药物本身特点及具体病情， 提醒医生合理使用， 指导患者正确服用， 减少不良反应的发生。现将分析报告如下。

1 临床病例

患者男， 76岁， 无诱因反复出现胸痛， 呈闷痛、压痛， 活动加重， 休息减轻， 持续数分钟， 可自行缓解。时有胸闷、咳嗽， 咳少许白色黏痰， 无发热、心悸， 无黑蒙、晕厥， 无夜间阵发性呼吸困难， 无咳粉红色泡沫痰， 于2015年5月15日入心内科治疗。既往高血压病史20余年， 糖尿病10余年， 均自服药物控制， 10年前行心脏搭桥术， 安装冠状动脉支架1年；入院诊断为：急性非ST段抬高型心肌梗死、冠状动脉粥样硬化、高血压Ⅲ级、2型糖尿病， 入院后予阿司匹林肠溶片0.1 g， q.d.、氯吡格雷片75 mg， q.d.， p.o.抗血小板， 低分子肝素钠4250 IU i.h.， b.i.d.、阿托伐他汀钙20 mg， q.n.， p.o.抗凝治疗， 美托洛尔琥珀酸盐95 mg， q.d.、贝那普利10 mg， q.d.、曲美他嗪20 mg， t.i.d.降压、抗心绞痛治疗， 兰索拉唑肠溶片15 mg， b.i.d.抑酸。于5月20日突发呕鲜血及胃内容物， 约300 ml， 面色苍白、呼之不应， 血压下降至79/44 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa）， 立即予抑酸、升压等处理后再次呕血， 量约340 ml， 血压下降至65/41 mm Hg， 发生消化道出血。

2 原因分析

2. 1 药物因素 小剂量阿司匹林在降低心脑血管终点事件发生率的同时， 同样引起胃十二指肠黏膜损害， 增加上消化道出血风险[1]。众所周知， 通过对消化道黏膜直接刺激， 作用于胃黏膜的磷脂层， 破坏胃黏膜的疏水保护屏障， 使白三烯等细胞毒性物质释放增多， 进而刺激并损伤胃黏膜， 是阿司匹林对消化道黏膜的局部作用机制；而非选择性抑制胃黏膜的环氧化酶（COX）活性， 导致前列腺素（PG）生成减少， 引起胃肠道黏膜损伤， 是阿司匹林损伤胃黏膜导致消化道出血的全身作用机制， 也是主要原因[2]；而氯吡格雷为二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂， 抑制血管内皮生长因子的释放， 延迟胃溃疡的修复， 增加了胃溃疡的出血风险。两种药物作用机制不同， 联合使用大大增加了患者消化道出血发生的几率， 易欣等[3]研究证实了联合治疗消化道出血风隐明显高于单用任一药物。

分析患者治疗用药， 阿司匹林是发生消化道出血最直接因素， 而联合氯吡格雷强化抑制血小板聚集效果的同时也加大了消化道出血的风险；低分子量肝素钠因对凝血因子、血小板计数、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、血浆凝血酶原时间（PT）影响较小， 而广泛用于高出血风险患者的抗凝治疗， 但已有联合抗血小板治疗发生消化道出血报道[4]。说明阿司匹林联合氯吡格雷及低分子肝素钠是此例患者发生消化道出血的药物因素。

2. 2 机体因素 老年人由于各种生理和病理改变， 使抗血小板抗凝治疗药物的吸收、分布、代谢、排泄均发生改变。胃壁细胞功能下降、胃酸pH升高、胃排空时间延长、胃黏膜道血流量减少[5]， 导致阿司匹林肠溶片胃内提前崩解释放， 损伤胃黏膜；体内水分减少， 水溶性药物阿司匹林的分布容积减少， 血浆浓度增高， 增加胃黏膜损伤风险；肝功能减退使肝脏细胞色素P450酶活性降低， 使主要经肝脏代谢的氯吡格雷代谢减慢；肾功能减退， 肾血流量减少、肾小球滤过率降低， 肾脏排泄减少、导致体内蓄积[6]， 不良反应增加；另外， 患者因冠状动动脉粥样硬化， 胃黏膜血供减少， 易发生胃黏膜损伤。

2. 3 其他因素 老年人对药物治疗的依从性差， 不能遵医嘱在准确时间服药或临床医生、护士交待用药时间不清也是潜在的危险因素。阿司匹林为肠溶制剂， 在胃酸高pH环境中易崩解释放， 导致药物作用降低的同时也增加胃黏膜损伤。因此掌握好服药时间对发挥最大药效及减少药物不良反应， 提高患者依从性尤为重要。根据阿司匹林肠溶制剂药物代谢动力学特点及胃酸分泌早低晚高的规律， 应于晚间空腹服用， 避免阿司匹林肠溶片胃内崩解释放。

在具有消化道出血高危患者中使用质子泵抑制剂（PPI）预防消化道出血已达成共识。此病例虽常规服用兰索拉唑片， 但15 mg/次剂量偏低；另外老年人因记忆力差或本身服用药物多导致服药依从性差出现漏服或服用时间不佳等情况时有发生， 从而引起药效降低。根据兰索拉唑肠溶片制剂及长效特点， 可先予负荷剂量快速提高胃pH值， 再予维持剂量， 结合胃酸分泌规律也应空腹服用， 以发挥最大抑酸效应， 为防范夜间酸突破现象的发生， 可于睡前服H2受体拮抗剂如雷尼替丁。

3 小结

患者发生消化道出血与治疗药物及自身病理生理基础密切相关。对于高龄患者， 应尽量避免双联抗血小板。临床医师应于治疗前充分评估， 选择适宜方案， 治疗过程中监护患者耐受情况， 警惕消化道出血的发生， 特别注意无症状消化道出血的发生。临床药师应充分发挥自身专业优势， 做好用药监护， 依据药物药动学/药效学（PK/PD）特点， 提醒临床医生可能存在的药物相互作用或潜在危险因素， 指导患者正确服用药物， 提高患者治疗的依从性， 减少药物不良反应。

参考文献

[1] 张初民， 韩盛玺.老年人上消化道出血与长期服用小剂量阿司匹林的关系.中华急诊医学杂志， 2004， 13（3）：180-182.

[2] 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识.中华内科杂志， 2013， 3（3）：264-270.

[3] 易欣， 刘长， 聂绍平.肠溶阿司匹林和氯吡格雷在抗血小板治疗中上消化道出血的相关危险因素分析.医学临床研究， 2014， 9（31）：1724-1728.

[4] 刘腾， 王敏， 韩强.抗血小板联合抗凝治疗致脑出血1例. 临床合理用药， 2015， 9（8）：163-164.

[5] 黄震华.老年病人心血管药物的应用.中国新药与临床杂志， 2001， 20（6）： 455-458.

[6] 黄震华.老年人抗血小板、抗凝溶栓治疗的疗效和安全性.中国新药与临床杂志， 2014， 33（1）：22-25.

[收稿日期：2015-10-19]