Nature：延胡索酸积累通过表观遗传重编程促进肾细胞癌转移

郭　鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安　710061)



Nature：延胡索酸积累通过表观遗传重编程促进肾细胞癌转移

郭鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安710061)

延胡索酸；肾细胞癌；延胡索酸水合酶；肿瘤转移

来自英国剑桥大学等机构的研究人员发现代谢物延胡索酸在肾癌细胞中积累时，会导致一种促进癌症侵袭与转移的表观遗传重编程。他们观察到的这种肿瘤生长机制与肺癌和肠道等其他癌症(在这些癌症中，降解延胡索酸的酶发生突变或缺失)相类似。研究结果最近在线发表在《自然》(Sciacovelli M,Gonalves E,Johnson TI,et al.Fumarate is an epigenetic modifier that elicits epithelial-to-mesenchymal transition.Nature,doi:10.1038/nature19353)杂志上。

延胡索酸是作为天然产物在水果和蔬菜中发现的，现在它也被人工制造出来用作食品添加剂，起着一种酸度调节剂和调味剂的作用。在三羧酸循环期间，它通常作为一种中间产物，被细胞用来产生能量。

延胡索酸水合酶(fumarate hydratase, FH)的基因突变能导致遗传性平滑肌瘤病与肾细胞癌，并且FH缺失的肾癌高度侵袭，在肿瘤体积很小时候就能发生转移，导致其临床预后非常差。据报道延胡索酸在FH突变的细胞中积累并促进细胞转化，是一种促癌代谢物。人们还发现延胡索酸抑制α-酮戊二酯依赖的加双氧酶活性，后者在DNA与组蛋白去甲基化中发挥作用。但是延胡索酸积累与细胞表观遗传变化、肿瘤发生之间的关系尚不清楚。

在这项新的研究中，研究人员将RNA测序与代谢组学(研究代谢时产生的小分子)结合在一起，探索FH的作用。研究人员发现由于FH缺失所产生的过量的延胡索酸，能抑制TET酶对miR-200ba429启动子区域的去甲基化，导致该区域DNA甲基化增加而miR-200表达受到抑制。miR-200在细胞中发挥抑制上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)启动的作用，EMT是正常的细胞发生癌变和转移而在全身扩散的过程。因此miR-200家族能阻止癌细胞转移。延胡索酸通过促进这些表观遗传变化促进癌细胞转移。有趣的是，向FH酶正常的肾上皮细胞中加入可渗入细胞的延胡索酸之后，细胞发生了EMT，进一步验证了延胡索酸的促进转移作用。

如今鉴于与FH缺失相关的肿瘤转移机制是已知的，未来的研究将着重关注延胡索酸如何参与其他癌症。比如，已知FH在其他类型的癌症(包括非遗传性肾癌、神经母细胞瘤和肾上腺瘤)中是缺失的。由于癌细胞转移是癌症患者死亡的主要病因，理解如何阻断延胡索酸导致的癌细胞转移可能是开发癌症疗法的一种关键策略。未来还需要开展的研究包括进一步理解延胡索酸在正常生理条件下的作用。

论文通讯作者CHRISTIAN FREZZA博士说，“我们的研究发现提示着破坏FH和由此导致的延胡索酸积累在这种类型的肾癌中发挥着作用。这可能也是其他肿瘤类型(已报道也发生FH缺失，包括神经母细胞瘤、结直肠癌和肺癌)的一个特征。”

MRC分子与细胞医学主任NATHAN RICHARDSON博士(未参与这项研究)说，“这项研究的结果让我们更加清楚地认识延胡索酸如何参与这种类型的肾癌。它如今让我们有机会观察这是否也适用于其他常见的癌症类型，以及代谢如何与这种疾病的发展相关联。”

点评：延胡索酸作为一种普遍存在于细胞中的代谢产物，其含量积累会促进肿瘤转移，提示其可能用于肿瘤诊断与预后判断；延胡索酸积累激活的下游分子与信号通路，也可能作为肿瘤治疗的靶点。这一研究也提示致癌物质与促癌物质不仅来源于体外，体内本来无害的物质如果过量或失衡也可能促癌，肿瘤代谢组学研究可能有助于发现这一类物质。

2016-09-07

郭鹏(1976-)，男(汉族)，博士，教授，研究方向：泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@xjtu.edu.cn

R737

EDOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.019