1例双瓣置换术后血小板减少患者华法林合理用药分析

王芳芳，陈秋红，费 燕

（中国人民解放军第175医院·厦门大学附属东南医院药学科，福建 漳州 363000）

1例双瓣置换术后血小板减少患者华法林合理用药分析

王芳芳，陈秋红，费 燕

（中国人民解放军第175医院·厦门大学附属东南医院药学科，福建 漳州 363000）

目的探讨双瓣置换术后并发血小板减少的患者的抗凝治疗策略，为临床药师参与抗凝治疗提供参考。方法临床药师回顾性分析1例双瓣置换术后患者血小板减少的原因，结合药代动力学知识和相关文献资料，确定华法林初始剂量和目标国际标准化比值（INR），优化抗凝方案。结果患者血小板计数逐渐恢复正常；华法林抗凝治疗以5 mg为初始剂量，目标INR为1．8～2．5。经过五次剂量调整后以3．125 mg的维持剂量带药出院，出院时INR为1．5。结论临床药师参与可为患者提供更加安全、有效的治疗方案。

瓣膜置换；血小板减少；华法林；国际标准化比值

心脏瓣膜置换术已成为治疗各种瓣膜性心脏病的主要方法。心脏瓣膜以机械瓣置换，术后需终生抗凝治疗。华法林是目前临床最常用的口服抗凝药，其治疗窗较窄，个体差异大[1]，故在治疗过程中应严密监护患者的凝血功能和药品不良反应，根据国际标准化比值（INR）调整华法林剂量，执行个体化给药方案。笔者作为临床药师，参与了1例双瓣置换术后血小板减少患者的抗凝治疗过程，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，45岁，因“活动后胸闷气急10余年，加重1年”于2014年10月13日入院。入院诊断为：风湿性心脏瓣膜病，二尖瓣中度狭窄、主动脉瓣重度关闭不全、三尖瓣中度关闭不全、心功能Ⅱ级；心房纤颤；左心房血栓。入院后完善相关检查，于2014年10月18日在全麻体外循环下行“主动脉瓣置换（机械瓣）＋二尖瓣置换（机械瓣）＋三尖瓣成形术＋左房血栓清除”术，术后予以常规抗感染、利尿、强心、抑酸、祛痰等治疗。

10月14日（术前）血小板计数为129×109／L，术后血小板下降，10月21日（术后第3天）最低达44×109／L，临床未予处理，随后血小板计数逐渐恢复正常。血小板计数变化情况如图1。

图1 患者住院期间血小板计数变化情况

10月14日（术前）查凝血功能提示 INR为1．1，10月21日（术后第3天）拔除心包引流管，开始予以华法林钠糖衣片负荷剂量5 mg抗凝治疗；10月23日（术后第5天）复查INR仍在基线水平1．1，继续负荷剂量3 d，减量至2．5 mg给药1 d；10月27日（术后第9天）复查凝血功能提示INR 2．8，予以停药2 d；10月29日（术后第11天）测得INR 1．6，以2．5 mg重新开始给药2 d，INR仍持续跌落至1．2，遂加量至3．75 mg再给药2 d后于11月2日（术后第15天）以3．125 mg维持剂量带药出院，出院前复查INR为1．5。住院期间INR变化情况及华法林给药剂量如图2。

2 合理用药分析

2．1 术后血小板减少的原因分析及处理建议

患者术后血小板减少的原因包括手术操作因素和药物相关因素。患者在体外循环（CPB）下行瓣膜置换术，是一非生理过程，操作过程中的生物及物理等多种因素可造成血小板获得性功能障碍，表现为血小板数量减少和功能低下[2]。血小板计数在CPB时明显降低，术后肝素－鱼精蛋白复合体抑制血小板功能，一般需6～12 h恢复正常，但血小板计数需数日才能恢复[3]。该患者血小板减少可能属CPB术后并发症，如无其他危险因素，一般可自行恢复，无需特殊处理。

图2 患者住院期间INR变化情况及华法林给药剂量

除外手术操作，药物相关因素也可引起血小板减少，最常见的是肝素诱导的血小板减少症（HIT）。目前，临床诊断HIT主要参考4T评分系统[4]。该患者在CPB过程中接触过肝素（2分）且术后血小板减少50%以上（2分），另手术操作可能致血小板减少（1分），累计评分为5分，为中度可能的HIT患者。由于机械瓣膜置换术后必须使用华法林抗凝，华法林不用于HIT早期抗凝治疗，因为有一过性的促凝不良反应，可导致静脉性坏疽；只有当使用直接凝血酶抑制剂抗凝治疗使患者处于稳定的抗凝状态且血小板数量已开始恢复时，才可换用华法林作为口服抗凝治疗[4－5]。所以，临床药师建议应先通过实验室检查排查HIT[4]，以确保华法林抗凝方案的安全实施。

2．2 机械瓣置换术后华法林的起始剂量

患者主动脉瓣和二尖瓣以机械瓣置换，术后需终身服用华法林抗凝治疗。美国胸科医师学会《抗栓治疗与血栓预防指南》（ACCP9，2012）建议：华法林初始剂量10 mg，2 d后根据INR调整剂量[6]。而《华法林抗凝治疗的中国专家共识》（2013年版）指出，与西方人比较，亚洲人华法林肝药代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人，中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂量约为3 mg；为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量；建议中国人的初始剂量为1～3 mg，可在2～4周达到目标范围；某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低[7]。

临床常见的初始治疗有予以负荷剂量和维持剂量2种选择，临床药师应全面评估患者的病情，协助医生优化初始给药方案。临床医生为尽快达到抗凝目标，缩短住院日，往往更倾向于负荷剂量治疗，但同时也增加了出血风险。目前，相关临床研究[8－9]尚无充分证据证明，华法林初始治疗予以负荷剂量比维持剂量更有优势。且该患者术后血小板减少，出血风险较高，初始治疗选择予以负荷剂量，临床药师应严密监测患者的凝血功能，避免抗凝过度。

2．3 机械瓣置换术后华法林抗凝治疗的目标INR值

根据ACC和AHA《心瓣膜疾病治疗指南（2006年修订版）》，主动脉瓣或二尖瓣以机械瓣置换术后，均应口服华法林，使INR达2．5～3．5[10]。但亚洲人种由于基因背景的差异，出血和血栓风险的平衡点和西方人群并不相同，亚洲人群的出血风险高，血栓风险相对较低，因此抗凝治疗的平衡点要适当下移[11]。为此，参考阜外医院心脏瓣膜置换术后的抗凝标准，患者为二尖瓣＋主动脉瓣机械瓣置换，口服华法林抗凝治疗的目标INR值确定为1．8～2．5[12]。

2．4 术后华法林抗凝方案的分析及用药教育

患者于10月21日（术后第3天）拔除胸腔引流管后给予起始负荷剂量5 mg，10月23日复查INR仍在基线水平1．1，继续予以5 mg治疗，临床药师根据华法林起效慢、维持时间长的药代动力学特点，为避免抗凝过度，建议每日监测凝血功能，待INR有上升趋势即可当日减量。但临床医生于 10月25日才复查凝血功能，INR为 1．9，已达目标范围，当晚仍继续给予华法林5 mg，次日未复查凝血功能便依照经验改为2．5 mg，导致10月27日复查INR高达2．8。此时临床药师建议当日停药1次，次日复查凝血功能，若INR有下降趋势并接近目标上限2．5，应及时恢复华法林治疗。但临床医生仍未采纳建议，停药2 d，于10月29日复查凝血功能，INR为1．6，低于目标下限，临床医生给予2．5 mg治疗2 d，还是不可避免INR持续下降，10月31日复查凝血功能提示INR低至1．2，遂请临床药师会诊。临床药师建议予3．75 mg华法林2 d后复查INR，若INR回升至目标范围则可减量至3．125 mg或2．5 mg维持剂量，同时坚持隔日复查1次凝血指标，直至INR连续2次稳定在目标范围内。医生采纳临床药师的建议，于11月2日复查INR为1．5，华法林减量至3．125 mg，并予带药出院。

出院前，临床药师对患者进行了详细的华法林用药教育，嘱其按时按量服药，继续坚持隔日复查凝血指标，直至INR稳定在1．8～2．5范围内再延长监测的时间间隔；注意均衡饮食，生病就诊时务必跟医生说明正在服用华法林，以避免因食物或药物与华法林相互作用而引起抗凝效果的波动；注意防止外伤导致出血，如发现出血或栓塞征兆时应及时就诊。

3 结语

体外循环下心脏瓣膜以机械瓣膜置换的患者，术后血小板减少，应在排查HIT前提下开始华法林抗凝治疗。初始抗凝治疗需严密评估其出血风险，谨慎给予负荷剂量，避免过度抗凝而出血。在华法林抗凝治疗全过程中，临床药师应严密监护患者的凝血功能，根据华法林的药代动力学特点，在INR值波动时应全面分析评估并协助医师调整华法林剂量，在医师未采纳建议时不灰心、不气馁，随时根据临床实际情况优化治疗方案。同时对患者进行用药教育，提高其用药依从性，确保抗凝治疗有效、安全。

[1]Marie A，Jilene R，Sturis Hallman I．Warfarin drug interactions: strategies to minimize adverse drug events[J]．Nurse Practit，2011，7(6):506－511．

[2]赵初环，林 洁，钱红兰，等．体外循环对循环巨核细胞和血小板的影响及意义[J]．中国现代医生，2011，49(15):114－115．

[3]芦慧霞，杨天琴，王玉华，等．体外循环围手术期凝血功能及血小板数量变化的临床观察[J]．东南大学学报：医学版，2007，26(5):360－362．

[4]申玉静，杨跃进．肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗[J]．中华心血管病杂志，2009，37(4):381－384．

[5]Baldwin ZK，Spitzer AL，Ng VL，et al．Contemporary standards for the diagnosis and treatment of heparin induced thrombocytopenia (HIT)[J]．Surgery，2008，143(3):305－312．

[6]Holbrook A，Schulman S，Witt DM，et a1．Evidence－ased management of anticoagulant therapy:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed:American College of Chest Physicians Evidence－based Clinical Practice Guidelines[J]．Chest，2012，141(2 Suppl):e152S－e184S．

[7]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会．华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]．中国内科杂志，2013，52(1):76－82．

[8]Heneghan C，Tyndel S，Bankhead C，et al．Optimal loading dose for the initiation of warfarin:a systematic review[J]．BMC Cardiovascular Disorders，2010，10(16):18．

[9]Garcia P，Ruiz W，Loza Munarriz C．Warfarin initiation nomograms for venous thromboembolism[J]．Cochrane Database Syst Rev，2013，7(7)：10．

[10]Bonow RO，Carabello BA，Chatterjee K，et al．Guidelines for theManagement of Patients With Valvular Heart Disease[J]．JACC，2006，48(3):e1－e148．

[11]陈忠秀，李 晨．心房颤动合并冠状动脉支架置入术患者的联合抗栓优化策略[J]．心血管病学进展，2013，35(2): 171－174．

[12]杨跃进，华 伟．阜外心血管内科手册[M]．北京:人民卫生出版社，2013:501．

Analysis of Clinical Pharmacists Participating in the Warfarin Anticoagulation Treatment for 1 Double Valve Replacement Patient with Thrombocytopenia

Wang Fangfang,Chen Qiuhong,Fei Yan
(Department of Pharmacy,175 Hospital of PLA／Affiliated Southeast Hospital of Xiamen University,Zhangzhou,Fujian,China 363000)

Objective To explore the anticoagulation strategies for 1 double value replacement patient with thrombocytopenia,and to nsummarize the experience of clinical pharmacists participating in the anticoagulant therapy．M ethods The clinical pharmacist retrospectively analyzed 1 patient with thrombocytopenia after double valve replacement．According to pharmacokinetic knowledge and related literatures,the initial dose of warfarin and the target international normalize(INR)were determined and the anticoagulation regimen was optimized．Results The platelet counts gradually returned to normal;the warfarin anticoagulation was started with an initial dose of 5 mg, the target INR was 1．8－2．5．After adjusting the dosage five times,the patient discharged with a maintenance dose of 3．125 mg and an INR of 1．5．Conclusion The participation of clinical pharmacists can provide more safe and effective treatment regimen for patients．

valve replacement;thrombocytopenia;warfarin;international standardization ratio

R969．3；R973＋．2

A

1006－4931(2016)05－0059－04

王芳芳（1988－），女，福建漳州人，大学本科，药师，研究方向为临床药学（抗凝治疗专业），（电话）0596－2975697（电子信箱）ffyy0824＠hotmail．com；费燕（1980－），女，安徽当涂人，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，本文通讯作者，（电话）0596－2975697（电子信箱）feiyanfy＠126．com。

2015－08－07)