舒尼替尼治疗转移性肾癌的不良反应及处理

许炯煊++苏婧++陈钦棋++陈建德++林超禄++黄旭锋++朱绍兴

[摘要] 目的 对舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌的不良反应进行探讨，为临床用药提供参考。方法 该院2011年9月—2015年1月共使用舒尼替尼治疗20例晚期转移性肾癌，分析患者的临床资料，观察治疗相关的不良反应并予以相应处理。结果 最常见的不良反应为手足综合症9例（52.9%）、疲乏8例（47.1%）、白细胞减少、血小板减少各6例（35.3%）、药物性甲减7例（41.2%），约35.2%的患者出现3级及以上不良反应，2例予以药物减量治疗，3例因个人原因退出治疗。 结论 舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌的不良反应多可耐受，安全性较好。

[关键词] 晚期转移性肾癌；舒尼替尼；靶向治疗；不良反应

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）12（b）-0017-03

肾肿瘤是泌尿系常见的肿瘤，其发病率较高，居我国泌尿生殖系肿瘤第2位，约85%的肾脏肿瘤为肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）[1]，该病早期无明显临床症状，约20%～30%患者确诊时已有远处转移，其愈后较差，对放、化疗均不敏感，免疫治疗反应率低。近年来，分子靶向药物治疗晚期转移性肾癌的疗效优于免疫治疗已被越来越多临床III期试验所证实。舒尼替尼作为一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由美国FDA于2006年1月批准作为治疗转移性肾癌的一线分子靶向药物应用于临床， 2008年正式在我国上市。在2014年版肾癌NCCN指南中以I类证据推荐将舒尼替尼作为晚期肾癌的一线治疗药物。该文对2011年9月—2015年1月在该院使用舒尼替尼治疗20例转移性肾癌患者的临床经验进行总结，对不良反应进行观察并采取针对性的治疗措施，获得了较好的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年9月—2015年1月，该院共使用舒尼替尼治疗转移性肾癌患者20例。男15例，女5例。中位年龄55（28～80）岁。药物治疗开始前，所有患者均已行原发肾肿瘤切除术明确病理。病理类型：透明细胞癌16例、乳头状癌4例。共有5例患者既往曾接受过免疫治疗。转移灶情况：肺转移8例、骨转移2例、肝转移4例、淋巴结转移4例，肾上腺2例，颅内转移1例。每例患者至少有1处可测量病灶。MSKCC肾癌预后危险因素评分分析：高危4例，中危13例，低危3例。治疗前所有患者ECOG评分均≤2分。

1.2 治疗方案

给药方案：舒尼替尼（药品批号：R343A）50 mg/d顿服，连续用药4周后停药2周。若疾病进展则停止使用药物，如发生无法耐受的药物不良反应，适当予以减量或停止药物治疗。2例因经济原因，1例因一般情况差退出治疗，均未完成一周期治疗，未统计在内。2例因严重的药物不良反应，予改为37.5 mg/d连续给药方案治疗，症状可缓解。

1.3 不良反应的评估

以6周为1个治疗周期，每个周期进行1次安全性评价，记录患者的血压、心率等生命征，体重，ECOG评分，药物不良反应的级别、出现时间、转归情况，并予以采用相应的治疗措施。药物不良反应按照国际不良反应标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0 NCI-CTC 3.0）进行分级。

2 结果

该组舒尼替尼的不良反应包括：手足皮肤反应9例（52.9%）；疲乏8例（47.1%），甲状腺功能减低7例（41.2%）；白细胞减少、血小板减少各6例（35.3%）；食欲减低3例（17.6%），皮肤黄染、肌酐升高、恶心呕吐、浮肿、高血压4例（23.5%）；口腔溃疡、白蛋白减低、血红蛋白减低、皮疹、食欲减低各3例（17.6%）；腹泻、消化道出血2例（11.8%）。3级不良反应分别为手足皮肤反应2例（11.8%）；甲状腺功能减低1例（6.9%）；血小板计数减少1例（6.9%），白细胞计数减少1例（6.9%），4级不良反应为消化道出血1例（6.9%）。现将该组出现的不良反应具体报道如下。

①手足皮肤反应：共9例（52.9%），是该组最常见的不良反应，临床表现为手、足皮肤等掌面的麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、皮肤肿胀及红斑、脱屑、皲裂、硬结形成，部分患者伴有局部疼痛，该组患者多在使用舒尼替尼治疗2周后开始出现，患者的临床症状在停药的间期可缓解，2例较严重的脱屑，予以使用尿素软膏对症处理后，症状可明显好转。1例予以减量为37.5 mg/d连续给药方案。

②药物性甲状腺功能减退：该组共有7例（41.2%），患者出现血sTSH升高，FT3减低，部分患者合并有畏寒、嗜睡、粘液性水肿等临床症状。均予口服左甲状腺素钠片行激素替代治疗后，sTSH、FT3均可恢复正常，1例出现3级不良反应，经短暂停药后并予口服左甲状腺素钠片替代治疗后血清学检查有所好转。

③高血压：高血压：该组共有4例（23.5%）出现血压增高。3例患者的血压均为轻度升高，定期随诊观察，未予以药物治疗，只有1例予口服降压治疗后，血压可降至正常。

④肾功能异常：该组共有4例（23.5%）患者出现不同程度的血肌酐升高，均为1～2级，在经过了短暂的停药后，患者血肌酐均可降至正常。

⑤骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少各6例（35.3%），3例血红蛋白减低（17.6%）。其中有1例血小板，1例白细胞减低为3级不良反应，均予短暂停药。血小板减少者予皮下注射重组人血小板生长素治疗，血小板恢复正常值后停用，无一例输注单采血小板；予皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子治疗纠正白细胞减低，每周复查 1次血常规，并口服利血生等药物提升白细胞，绝大多数患者在 1～2周内血小板或白细胞逐渐恢复正常。

⑥消化道反应：该组病例中主要有纳差、腹泻、口腔溃疡、恶心、呕吐等症状，多在用药后1～2周出现。腹泻多以轻度为主，可通过进食低纤维、少渣、易消化的食物来缓解，未予以调整治疗的剂量。腹泻次数较多，予口服止泻药物对症处理，必要时联合使用黏膜保护剂。口腔溃疡多数轻微，必要时洗必泰等漱口液漱口，或予口腔溃疡贴膜，缓解疼痛。余均予随诊观察处理。

⑦皮肤颜色改变：共有5例（29.4%）患者皮肤变黄，多在用药4周左右出现，多有明显的周期性，无明显脱发。目前尚无有效的预防和治疗措施，未予以特殊处理。

⑧水肿、皮疹等：发生率均较低。水肿大多为一过性，部分患者给予利尿药物治疗后可好转。皮疹患者经口服抗过敏药物治疗后，绝大多数患者的皮疹可完全消退，并且未再出现。

3 讨论

该组患者的不良反应以手足皮肤反应、消化道反应、骨髓抑制、药物性甲减较为常见，与相关文献报道相符[2]。大多数患者的不良反应较轻，停药间期及予以相应的对症治疗后都有所好转。发生3级不良反应的患者，经过短暂停药或减少药物治疗剂量，以及对症处理后，可明显缓解，这与其他的相关文献所报告的相似[3]。目前，大多数学者普遍认为分子靶向药物的不良反应可能与其抑制新生组织的血管的生成，降低了组织修复能力并使组织血流供应减少相关。舒尼替尼可结合血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α和 PDGFR-β）等多个靶点[4]，这可能使其发生更多的不良反应。

该组药物性甲减发生率为41.2%（7/17），国外文献[5]报道舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能异常发生率约为32%～80%。国内一项舒尼替尼治疗转移性肾癌的IV期临床研究中报道舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能减退发生率约为24.8%[6]。该组发生率较高，可能与随访时间短，样本量少有关。发生的机制尚不明确，与以下几方面可能有关：舒尼替尼可能直接损伤了甲状腺的血管，使其血流减少， 进而致功能减退；舒尼替尼可妨碍甲状腺碘的摄取以及抑制甲状腺过氧化酶活性；舒尼替尼破坏了甲状腺腺体组织。在绝大多数患者中，甲状腺功能减退多可好转，但部分病人需长期使用甲状腺素替代治疗。Rogiers等[7]随访观察了2例舒尼替尼所致甲状腺功能减退的患者的甲状腺B超检查，其均有甲状腺体积缩小，并提出患者甲状腺体积的明显改变可能预示不可逆的器官损害，尽早治疗可以避免长期的激素替代治疗。定期随访患者的甲状腺体积可能使药物性甲减患者受益。

文献[8]报道高血压的发生率约为14%～47%，其确切机制尚不明确。可能与舒尼替尼阻断管内皮生长因子受体信号通路，导致血管内一氧化氮的生物利用度降低，引起外周血管收缩，血管阻力升高。也可能与其抑制了外周新生血管，致使毛细血管密度减低，内皮功能损害有关。文献提出在口服舒尼替尼治疗的前6周，应每周监测血压，血压高于21.3/13.3kPa（160/100 mmHg）或有合并头晕等相应的症状者需要进行口服药物降压治疗。经过标准降压治疗后无明显好转或出现高血压危象的则应予以停药。

该组共有4例患者出现血肌酐升高，国内相关的报告比较少见，国外文献[9]报道其发生率较高。这可能与患者行肾切除术后肾功能储备下降，对药物所致的肾毒性更为敏感；也可能与其阻断了肾小球内足细胞及管状细胞表面的VEGF受体，直接对肾小球产生毒性作用。然而血肌酐对肾功能损害的评估并不敏感，早期的GFR减低，血肌酐并不会有明显升高，临床上可能低估了舒尼替尼所致的肾功能损害。

该组共有2例患者经改为37.5 mg/d连续给药方案，不良反应较前明显好转，耐受性好，目前多数学者主张给药剂量和方法提倡个体化，37.5 mg/d持续给药的方案可能提高国人对治疗的耐受性，但对晚期RCC的疗效是否与50 mg/d 4/2周方案是否相当，还需要进一步评估，但应当避免减量至37.5 mg/d，舒尼替尼的疗效可能受影响。

舒尼替尼作为肾癌分子靶向治疗的新药，其疗效及安全性的评估仍有待更多中心的研究进一步评估。本组使用舒尼替尼治疗的患者均出现1种或多种的药物不良反应，经及时的对症治疗后，大部分患者均可良好的耐受，部分患者经减量后，药物不良反应有所减轻。采取合理有效的防护措施，可以促使治疗达到良好效果， 使治疗计划顺利完成。作为临床医师更应该了解靶向治疗药物的不良反应，积极处理并加强预防，不应使不良反应成为阻碍患者应用抗肿瘤靶向药物的原因。该组研究随访时间短，样本量少，仍需结合更多其他中心的临床试验结果，以获得舒尼替尼治疗中国转移性肾癌患者的大样本数据，从而进一步为临床用药提供参考。

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（收稿日期：2015-09-15）