白细胞介素-17及其在口腔鳞状细胞癌中作用

王 敏 综述，聂敏海 审校

（西南医科大学口腔医学院，四川泸州 646000）

白细胞介素-17及其在口腔鳞状细胞癌中作用

王 敏 综述，聂敏海 审校

（西南医科大学口腔医学院，四川泸州 646000）

白细胞介素-17；细胞因子；口腔鳞状细胞癌

1 IL-17及其受体

1.1 IL-17

白细胞介素-17（Interleukin 17，IL-17）在1993年被首次报道，它的原型是一种T淋巴细胞抗原8（CTLA-8）的cDNA序列，由Rouvier等[1]从啮齿类T细胞杂交瘤中克隆，并证实与一种T细胞疱疹病毒的第13个开放阅读 （HSV13，vIL-17）具有57%的同源性。1995年，Yao等[2]研究发现该种T淋巴细胞抗原8蛋白可以分泌到细胞外基质中，激活NF-κB途径，诱导IL-6的活化，并协同刺激T细胞活化，具有与细胞因子类似的性质，遂将其改名为白介素-17（IL-17）。随着对IL-17研究的深入，根据结构的相似性和发现的先后顺序，IL-17家族包括6个成员，又将白介素-17（IL-17）更名为IL-17A，另外5个成员依次命名为IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F[3]。最早被发现的IL-17A是IL-17家族的原型，属于同源二聚体结构的糖蛋白，定位于染色体6p12。IL-17的家族成员间较为典型的特征是在氨基酸组成上具有同源性，IL-17F与IL-17A的氨基酸同源性最高，约50%[4]，染色体定位相近；其次为IL-17B、IL-17C，分别定位于染色体5q32-34、16q24；IL-17E与IL-17A同源性最低，仅为17%，定位于染色体14q11.2。虽然IL-17家族成员在一级结构上有一定的同源性，但在二级结构上很保守，主要表现在羧基末端区域的4个β折叠。IL-17家族成员中较具特征的结构是半胱氨酸结节，该结构与二聚体的形成有关。除了IL-17B，IL-17家族成员都形成二聚体。IL-17A与IL-17F主要是由TH17细胞产生。能以同源二聚体IL-17A/A、IL-17F/F形式存在；也能以异源二聚体IL-17A/F的形式存在。其中以IL-17A/A同源二聚体的活性最强，异源二聚体IL-17A/F发挥功能最高。

1.2 IL-17受体

IL-17受体家族也包含5个成员，IL-17RA（IL-17A的受体）结构相对独特，属于I型跨膜蛋白。除了IL-17RA，其余4个家族成员均定位于人的3号染色体上。IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE都与最先被发现的IL-17RA具有同源性[5-6]。IL-17家族细胞因子的受体都是以同源或者异源二聚体的形式存在，目前对于每个IL-17R与配体的具体结合形式和功能的表达仍需进一步研究[7]。已经确定的是IL-17A/A、 IL-17F/F、IL-17A/F的受体是IL-17RA/RC复合体；IL-17E的受体是IL-17RA/RB复合体。目前已知的是在组成IL-17RA和IL-17RC二聚体的分子中，缺失任一分子，都会影响到IL-17A和IL-17F的促炎症作用。

2 IL-17/IL-17R信号传导机制

IL-17与IL-17R结合后，可以激活下游的信号传导途径，目前主要集中在对IL-17A的研究，较为明确的信号传导途径主要有以下几条：①IL-17A在不同抗原、细胞因子和紫外线的刺激下，可以表现出与TLR/IL-1R家族类似的性质，通过经典的转录因子途径激活NF-κB途径[2]。NF-κB信号传导途径又能通过多种途径调控细胞凋亡。目前已知的IL-17A可以激活C/EBPβ、C/EBPδ和IKBζ三种转录因子[8]。IL-17A还能通过与IL-17R SEFIR结构域中的Act1蛋白结合，进一步募集Act1、TRAF6和IL-17RA，激活NF-κB。在缺乏TRAF6（泛素连接酶）的小鼠胚胎成纤维细胞中IL-17A未能有效的诱导NF-κB、JNK活化和IL-6的产生[9]。IL-17A为弱的NF-κB活化剂，它可能因细胞类型不同而存在差异。IL-17A可以协同其他细胞因子，尤其是TNFα，促进更强的免疫反应[8]；②IL-17A可以上调CCAAT/增强子结合蛋白 （C/EBP）中δ和β表达。在许多炎性基因的启动子中含有C/EBP序列，一定条件下，C/EBP和NF-κB协同作用促进转录及蛋白合成。近年来，负调节机制也有报道，IL-17RA可以通过细胞外调节蛋白激酶 （ERK）--糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）依赖机制使C/ EBPβ磷酸化，从而抑制细胞因子诱导的IL-17RA[10]；③IL-17在酪氨酸蛋白激酶（Janus kinases，JAKs）/转录激活因子STAT（简称JAKS/STAT）信号通路中具有重要作用[11]。IL-17对酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路、Akt和GSK-3β的激活具有调控作用；④IL-17可以通过对多种信号通路的调控，如细胞外调节蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶、P38通路，激活有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路，从而产生系列反应。

3 IL-17的生理活性

IL-17作为促炎细胞因子，主要是由Th17细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞等分泌产生，但相关文献提示在肿瘤组织中，γδT细胞才是IL-17的主要来源。能够诱导多种促炎细胞因子（如IL-6、TNF）、趋化因子（如MCPl和MIP2）和G-CSF、GM-CSF产生，促进细胞增殖分化、促进树突状细胞的成熟等。IL-17通过与IL-17受体结合，参与多种自身免疫性疾病的发生发展。然而，越来越多的研究发现，I-17不仅在免疫及炎症中扮演重要角色，同时也在多种种类中中发挥抗肿瘤和促肿瘤作用[12]。①IL-17的促肿瘤作用：IL-17通过活化NF-κB途径，诱导IL-6产生，活化Stat3通路，参与细胞凋亡的调控。已发现IL-17可以诱导和激活STAT信号通路，促进肺癌的入侵[13]。IL-17还与肿瘤的侵袭性相关[14]。②IL-17的抗肿瘤作用：IL-17可以诱导和活化多种细胞因子，起到间接抗肿瘤作用[15]。目前，IL-17在胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结肠癌、卵巢癌、骨髓瘤等的研究较为深入，Zeng Y等[16]对 2902名患者进行Meta分析，发现IL-17对于肝细胞癌和非小细胞肺癌患者而言是不利因素，而对于食管鳞状细胞癌和卵巢癌患者而言是有益因素。Kaabachi W等[17]的研究发现IL-17F 7488G等位基因突变增加突尼斯人肺癌发病风险。在Wang H[18]等的Meta分析中，汇集3181例病例和3181例对照，发现携带有变异IL-17A-197 a和IL-17F 7488 cc等位基因的人群，患癌风险会有所增加，尤其是胃癌。

4 IL-17与口腔鳞状细胞癌的关系

近年来，国内外研究发现IL-17在口腔肿瘤组织中高表达，主要通过影响肿瘤微环境而在口腔肿瘤的发生发展中起重要作用。

Woodford D等[19]对头颈部鳞状细胞癌患者和口腔黏膜癌前病变组织采用流式细胞术和免疫组化染色研究发现，和正常对照组相比，患者癌前病变组织和血清中的IL-17显著增加，一旦发展为头颈部鳞状细胞癌，组织和血清中IL-17明显降低，但仍高于正常对照组，与4NQO饮水诱导的大鼠口腔鳞状细胞癌动物实验结果一致[20-21]。体外细胞实验也得出了相同的结论。Young MR等[21]采用1，25（OH）2D3对头颈部鳞状细胞癌患者进行治疗，发现其IL-17水平升高。其可能机制为口腔黏膜癌前病变中，可通过细胞因子发挥一定的免疫作用，当病变发生癌变后，免疫调节失衡，促炎细胞因子水平降低，包括IL-17，提示IL-17在抗肿瘤作用中可能具有一定作用。Li C等[22]采用流式细胞术和酶联免疫吸附试验对67名头颈部鳞状细胞癌患者和21名健康志愿者血清中的TH17细胞和与之相关的IL-17、TGF-β和IL-6等细胞因子进行分析，发现TH17细胞比例及相关细胞因子浓度与肿瘤TNM分期一致。头颈部鳞状细胞癌患者血清中IL-17水平显著高于健康对照组。IL-17浓度与肿瘤分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）相关，但是在Ⅱ期、Ⅲ期无明显差异性。发生远处转移者较未发生远处转移者，IL-17、TGF-β和IL-6水平显著性升高。IL-17可以诱导纤维母细胞产生免疫抑制因子TGF-β，通过多种途径抑制机体的抗肿瘤效应。TGF-β和IL-6又能诱导TH17分化发育，促进其分泌IL-17。该研究提示IL-17可能参与头颈部鳞状细胞癌的发生发展。徐佳瑛[23]、张素欣等[24]对IL-17与口腔鳞状细胞癌的研究也表明IL-17的过度表达，可通过影响肿瘤微环境而影响口腔鳞状细胞癌的发生发展。综上，IL-17在口腔鳞状细胞癌的表达水平呈现出：癌前病变组高于癌变组，但两者均高于健康对照组，且与肿瘤TNM分期一致，发生远处转移者较未发生远处转移者IL-17水平显著性升高。推测其可能机制为：①IL-17与机体的免疫功能密切相关，在癌前病变组织中，机体的免疫功能增强，IL-17的表达水平增高，随着肿瘤发生免疫逃逸，免疫功能进行性降低，IL-17水平逐渐升高；②早期口腔鳞状细胞癌患者组织能够特异性地募集TH17细胞，使得外周血中IL-17减少，晚期组织中被招募的Thl7细胞又循环至外周血中，使得外周血中的IL-17水平有所升高，这种循环方式，一定程度上可以解释IL-17水平与肿瘤TNM分期一致；③IL-17的抗肿瘤和促肿瘤作用，可能与肿瘤免疫原性有关，随着机体免疫功能受抑制程度超过机体耐受程度，IL-17表面抗原发生改变，从而发挥促肿瘤作用。IL-17在口腔鳞状细胞癌中的具体作用机制，尚需进一步深入研究。

Ding L等[25]分析口腔黏膜白斑和口腔鳞状细胞癌患者血清中的IL-17F与VEGF表达水平的关系，发现IL-17F与VEGF在血清和外周血单核细胞中的mRNA表达水平呈负相关，IL-17F/VEGF的比值在肿瘤的高级阶段和发生远处淋巴结转移者较低，在口腔鳞状细胞癌患者中最低。IL-17F/VEGF的比值变化是基于IL-17F和VEGF动态变化决定的，可根据其比值区分健康人、白斑患者和口腔鳞状细胞癌患者。该研究还发现血清中IL-17F水平和IL-17F/VEGF比值与CD3+ CD4+T细胞的数量呈正相关，提示血清中的IL-17F可能由癌变过程中的外周血单核细胞产生。提出IL-17F和IL-17F/ VEGF比值可在口腔鳞状细胞癌诊断中具有重要意义。Garley M等[26]研究表明，口腔黏膜癌变患者与正常对照组患者比较，IL-17R和IL17BR在外周血单核细胞和中性粒细胞均高表达；同时ELISA显示口腔鳞状细胞癌患者血清中IL-17A和IL-17E的表达水平较正常对照组高。同时研究发现IL-17A与IL-17E不仅可以作为炎症过程的标志物，也能作为口腔鳞状上皮细胞癌患者白细胞活动的标记物。Garley M分析其可能的机制有如下几点：①IL-17A可以刺激基质细胞中的NF-κB活化，诱导产生GM-CSF、趋化因子（如CXC），刺激中性粒细胞的生成和聚集，诱导肿瘤细胞产生血管炎性因子，如VEGF，从而促进血管生成，加速口腔鳞状细胞癌的发生发展；②IL-17A可引起内皮细胞的黏附分子表达上升，如ICAM-1、E选择素，从而促进细胞的迁移与再定植；③IL-17A可以直接或者间接地抑制或促进肿瘤的生长。白细胞分泌的IL-17A增加，可以促进巨噬细胞分泌IL-1β、IL-6和TNF-α，从而刺激淋巴细胞的聚集和影响其功能，包括肿瘤特异性T淋巴细胞（CTL）。IL-6又可以通过JAK1和JAK2传导通路，磷酸化激活STAT3信号通路，改变肿瘤细胞周期，抗凋亡，促进肿瘤的生长。

Gaur P等[27]对45名口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者和40名健康志愿者的外周血T细胞亚群分析发现，TH17细胞高表达于口腔鳞状细胞癌患者的早期阶段和未发生远处转移者，Tregs细胞高表达于口腔鳞状细胞癌患者的高级阶段和发生远处淋巴结转移者，Th17（CD4+IL17A+）和Treg（CD4+CD25+FOXP3+）细胞在患者中保持相互平衡的关系，Th17（CD4+IL17A+）与CD4+T、CD8+T细胞成正相关，Treg（CD4+CD25+FOXP3+）与CD4+T、CD8+T细胞成负相关，TH17/Treg比值在口腔鳞状细胞癌早期阶段升高，在口腔鳞状细胞癌高级阶段下降。这种TH17和Treg的变化规律对于判断口腔鳞状细胞癌患者的预后具有重要意义。Lee JJ等[28]的研究也证实了在口腔鳞状细胞癌的肿瘤微环境中，IL-17+T细胞在进展期的口腔鳞状细胞癌组织中较正常组织显著升高，TH17细胞和IL-17+FOXP3+肿瘤浸润淋巴细胞参与抗肿瘤免疫和促炎反应。IL-17与口腔鳞状细胞癌的生存预后关系，目前尚缺乏明确的临床报道与细胞实验，可进一步深入研究。

近年来，研究发现IL-17Ars2275913和IL-17Frs2397084基因多样性与口腔鳞状细胞癌的发病风险和肿瘤的分期、分化显著相关[29]，此外，IL-17A和IL-17F基因多样性可与吸烟、饮酒相互作用，增加了口腔鳞状细胞癌的发病风险。

5 展 望

IL-17作为促炎细胞因子，具有促肿瘤与抗肿瘤双重作用，参与多种肿瘤的发生发展。近年来，研究发现其在口腔鳞状细胞癌的进展中具有重要作用，并影响其预后，但其确切的作用机制尚无定论，仍需进一步深入研究。研究IL-17在口腔鳞状细胞癌中的作用机制及其与其他细胞因子之间的相互作用机制，可为口腔鳞状细胞癌的早期诊断和预后判断提供参考，为口腔鳞状细胞癌的免疫治疗提供理论依据。

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（2016-01-20收稿）

R739.85

A doi:10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.028

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王 敏（1990-），女，硕士生。E-mail：1039158291@QQ.com