Th17细胞的生物学特性及与肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病关系的研究进展

宋俊华，马　萍，卫　丽，徐春肖，胡晋婷，陈　瑶

(成都中医药大学，四川 成都　610072)

Th17细胞的生物学特性及与肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病关系的研究进展

宋俊华，马萍，卫丽，徐春肖，胡晋婷，陈瑶

(成都中医药大学，四川 成都610072)

[摘要]Th17细胞是近年来在对胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis，CIA)和自身免疫性脑脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis，EA)的试验动物模型的研究过程中发现的一种新的T细胞亚群。它常参与多种免疫性疾病的发生、发展及转归，在自身免疫性疾病中发挥重要的作用，且其在肿瘤与移植排斥反应中的异常表达也引起了越来越多的重视。然而，Th17细胞的作用与调控机理尚未明确，有待进一步探讨与研究。本文对Th17细胞的生物学特性及与肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病关系的研究进展进行综述。

[关键词]Th17细胞；肿瘤；移植排斥反应；自身免疫性疾病

优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160504.1657.024.html

Th17(T helper cell 17)细胞是Harrington等[1]于2005年在试验动物的研究过程中发现并命名的一类新的细胞类型，它分泌的细胞因子不同于其他细胞，通常不分泌IFN-γ(interferon γ)或IL-4(interleukin 4)，却能够高特异性地分泌IL-17(interleukin 17)[1-3]。随后，有关Th17细胞的研究报道越来越多，包括其生物学特性及与肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病的关系。

1生物学特性

研究发现，Th17细胞可特异性地产生IL-17，也能产生IL-21(interleukin 21)、IL-22(interleukin 22)、 TNF-α(tumor necrosis factor α)等，其主要功能是促进中性粒细胞的动员、募集和活化，诱导炎性疾病的发生[4]。其受体在体内广泛地表达，主要为IL-17A(interleukin 17A)[5]，当IL-17与IL-17A结合后，可通过活化MAPK(mitogen-avtivated protein kinases)和NF-κB(nuclear factor-kappa B)，诱导IL-6(interleukin 6)、G-CSF(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)、PE2(prostaglandin E2)和急性反应蛋白等的表达，通过联系体内固有免疫与适应性免疫反应进而发挥其促炎效应[4]。

2分化与调节

Th17细胞最初是由CD4+T细胞分化而来的[6]，期间，TGF-β(transforming growth factor β)、IL-6(interleukin 6)、RORγt(orphan nuclear receptor γt)、RORα(orphan nuclear receptor α)、STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)、IRF4(interferon regulatory factor 4)与AHR(aryl hydrocarbon receptor)等均发挥了重要的正向调节作用。有研究表明，TGF-β在Th17细胞分化中扮演了始发者的角色，在IL-6、IL-21等的协助下，通过STAT3、RORγt和RORα等的诱导与转录进而发挥其关键性作用[7-9]。近年来，有研究指出，FoxP3(fork-head box p3)和T-bet (Tbx21) 作为T调节细胞 和Th1细胞的转录调控因子，其高度特异性表达可反向地抑制Th17细胞的分化与调节[10-11]；亦有试验发现，IFN-γ、IL-4、IL-27、IL-25、IL-13和 Socs3(suppressor of cytokine signaling proteins 3)等均可抑制Th17细胞的分化，一旦上述因子剔除或缺乏时，机体内的Th17细胞的数量会明显地大量增加，进而导致甚至加重免疫性疾病[12-14，1，7]。

3Th17细胞与肿瘤

目前认为，肿瘤的发生与Th17细胞的关系密切，主要是IL-17能促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞的凋亡及特异性的免疫应答，进而干扰肿瘤免疫。Numasaki等[15-16]发现IL-17可以通过促进C-X-C家族的趋化因子受体2(C-X-C chemokine receptor 2，CXCR-2)的表达来刺激血管内皮细胞的迁移和成束，促进肿瘤间血管的生成，进而促进肿瘤的发生与发展。

3.1Th17细胞与肺癌赵丽丽等[17]和何燕超等[18]在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的临床观察研究中均指出，Th17细胞相较于对照组均有显著升高，而且，Th17和Treg细胞比例的失衡可能是NSCLC的致病机理。

3.2Th17细胞与喉癌林丹琪等[19]发现，老年喉癌患者中也存在Th17和Treg细胞表达的失衡，Treg与Th17细胞的百分比及Foxp3/RORγt可代表Treg和Th17细胞的表达失衡度，而其失衡度则与淋巴结转移的发生率呈正相关。因此，在老年喉癌患者中，监测Treg/Th17与Foxp3/RORγt的比值对于辅助疾病诊断和明确老年喉癌患者的预后显得十分重要。

3.3Th17细胞与肝癌张增光等[20]对肝癌患者的观察中指出，肝癌患者外周血中Treg百分比上调、Th17百分比下降，血清IL-17水平升高，可能与肝癌的发生和发展密切相关。黄传钟等[21]研究Th17(IL-17)在肝细胞癌发生、发展中的作用，尤其与乙肝病毒感染的关系时提出，Th17细胞分泌的细胞因子IL-17A在肝癌组织中可以高表达，同时，IL-2、IL-4和IFN-γ可能是抑制其表达，而IL-6可能促进其表达；乙肝病毒感染有可能促进Th17的表达，从而降低患者的预后。

3.4Th17细胞与结肠癌陈思铭等[22]在IL-17、IL-6对DSS诱导的小鼠慢性结肠炎结肠癌模型的调控作用的初步研究中指出，敲除IL-17可以通过上调CD8+T细胞的IFN-γ加重慢性结肠炎诱导的结肠癌，而敲除IL-6则影响不显著。相反，李艳双等[23]在转染IL-17基因的小鼠结肠癌细胞体内抗肿瘤机理研究中发现，IL-17在小鼠体内具有明显的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用与增强机体免疫应答相关。

3.5Th17细胞与胃癌有研究发现[24-26]，Th17细胞在肿瘤组织中的表达明显高于其他组，Th17细胞高表达组的5年生存率远高于低表达组，并得出其可以作为预测胃癌患者术后生存的重要免疫指标的结论，其机理可能是通过募集中性粒细胞、NK细胞、CD4+T、CD8+T细胞至肿瘤组织间，增强NK细胞的活性，促进CTL细胞的活化与产生，从而发挥抑瘤效应，提示IL-17可能作为一个保护性的因素来抑制肿瘤的生长[26-28]。

4 Th17细胞与移植排斥反应

如今，随着组织配型准确性的提高及新型免疫抑制药物的应用及推广，肾移植排斥反应现象的发生概率显著下降，并逐渐被人们接受，但是术后的不良排斥反应仍是影响移植肾的存活的关键因素，也是导致移植物失功和慢性排斥反应最重要的危险因素。有研究发现，移植瓣中产生的Th17细胞的含量越高，移植排斥反应表现得越严重[29]，但其机理尚待进一步研究。

4.1Th17细胞与心脏移植排斥反应心脏移植术之后，如果通过T-bet转录途径而阻滞了IL-17的表达，就可以在很大程度上缓解排斥反应[30]，这也充分说明IL-17的含量与排斥反应这种不良的现象的严重程度呈正相关性。杜鎣淦等[31]发现，常山酮能够抑制大鼠心脏移植模型体内由于急性排斥反应引起的多种促炎性细胞因子的异常升高，具备抗急性移植排斥反应的潜能，这可能与其抑制Th17分泌IL-17减少密切关联。韩澍等[32]对小鼠心脏移植排斥反应中miRNA-494与Th17细胞分化的相关性研究中提出，miRNA-494可能与移植排斥反应中Th17细胞分化密切相关，miRNA-494可能通过调控Th17细胞在移植排斥反应中发挥作用。

4.2Th17细胞与肝脏移植排斥反应有研究指出，移植术后急性排异反应患者外周血中存在Th17/Treg失衡，且与肝脏损伤有一定关系。Th17/Treg失衡可能参与了肝移植术后急性排异反应的发生发展过程[33]。王洋等[34]在Th17细胞水平对乙型肝炎肝硬化原位肝移植术后并发症预测意义的研究中发现，外周血Th17细胞频率可作为肝移植术后并发症的监测指标之一，综合分析FK506血药质量分数、Th17细胞水平及PCT，可早期发现肝移植术后排异反应、严重感染等并发症，指导抗排异药物剂量的调整及抗感染措施的实施，改善预后。

4.3Th17细胞与肾脏移植排斥反应眭维国等[35]在肾移植受者外周血辅助性T淋巴细胞17、调节性T细胞表达及其平衡关系的研究中指出，移植受者外周血中存在Th17/Treg失衡，Th17/Treg失衡可能参与了肾移植的免疫异常从而导致CR的发生和发展。

4.4Th17细胞与骨髓移植排斥反应在骨髓移植中，Th17细胞的作用比较复杂，Th17细胞参与了急性移植物抗宿主病的发生、发展，其中，IL-17A是导致排斥反应发生的一个危险因素，Treg/Th17细胞比值的降低也是重要的判断指标，同时，也为临床提供了指导[36]。

4.5Th17细胞与皮肤、角膜等其他器官移植排斥反应有研究发现，小鼠皮肤移植急性排斥反应与Th17和Treg细胞亚群的变化有关，Th17和Treg作为预测排斥反应的观察指标有重要临床价值[37]。郑慧丽等[38]、陈雪冬等[39]研究发现，中和IL-17的生物学活性可以减少角膜植片中炎性细胞的浸润及促炎性细胞因子的分泌，进而在一定程度上抑制同种异体角膜移植术后的免疫排斥反应，这就可能为防治角膜及其他器官移植的免疫排斥反应提供新的途径。但是，目前关于脸移植、手移植、四肢移植、子宫移植与阴茎移植等器官移植排斥反应方面的研究尚为少见，有待进一步研究。

5Th17细胞与自身免疫性疾病

5.1Th17细胞与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)RA是以关节的滑膜炎、血管翳的形成及淋巴细胞的大量聚集进而导致骨侵蚀和骨破坏为主要特征的一种自身免疫性疾病。最新试验表明，Th17细胞数量的增加与RA病情的活动密切关联，RA患者临床对象中，外周血的Th17细胞增多，Treg细胞减少，说明Th17细胞占绝对优势，充分说明其突出的致病性[40-41]。也有研究证实，Th17细胞基本参与RA发生与发展的全过程，包括滑膜的炎症、血管的新生、软骨的破坏及骨性破坏等，致病性十分突出[7]。另外，Th17细胞表达的升高也可能与RA病情的进展以及骨侵蚀相关[41]。总之，研究RA患者中Th17细胞的表达水平就为观察与确定患者疾病的活动度和预测骨侵蚀发生的程度提供了一种新的检测指标，而且，以Th17/IL-l7作为靶点药物也为RA的预防与治疗提供了新的思路。

5.2Th17细胞与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)SLE是一种多自身抗体、多免疫复合物及多器官累及的自身免疫性的疾病，不同寻常的TH细胞反应以及它所产生的一系列细胞因子在SLE的发病机理中发挥重要的作用。Th17细胞经分泌IL-2l 、IL-17等一系列的细胞因子而导致炎症反应的发生和机体靶器官的损伤，也参与B淋巴细胞、T淋巴细胞之调控，进而促进抗体的形成。现代临床医学普遍认为T细胞的异常是SLE发病的罪魁祸首，研究指出，Th17细胞与Th1百分比存在明显异常，通过提升Th1的百分比，降低Th17的百分比能显著地增强机体的免疫力[42-43]；在SLE患者的外周血中，Th17细胞以及相关性细胞因子的表达水平显著性升高而Treg细胞则表达减少以至两者的平衡被打破时，提示Th17/Treg的失衡可能在SLE发病中起着重要的作用，这也是其致炎性与抗炎性之间的较量，相互平衡状态最为关键，以使机体处于最佳状态，这也就为临床的靶向治疗提供了依据[44]。

5.3Th17细胞与多发性硬化症(mutiple sclerosis，MS)多发性硬化是一种以炎症、脱髓鞘和轴突损伤为主要特征的中枢神经系统(central nervous system，CNS)的自身免疫性疾病。研究显示MS患者的外周血中Th17/CD4T细胞的比例明显增高，而且，与此相关的细胞因子IL-17和IL-23的水平也升高了，这就提示Th17细胞也可能参与了MS的发生与发展[45，2]。

5.4Th17细胞与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)IBD是由T细胞介导的一种以反复结肠炎症为特征的自身免疫性疾病，是除了恶性肿瘤之外胃肠道系统最为严重的疾病之一。我们发现，有大量IL-17+细胞存在于IBD如溃疡性结肠炎(ulcerative Colitis，UC)和克罗恩病(crohn disease，CD)患者中的急性期之肠黏膜中。然而，Mangan等[46-47]却发现IL-17并不是炎症性肠病发生的罪魁祸首，IL-23也可以发挥机体免疫性的保护作用，以防御细胞外的病原菌的感染[48-49]。而且，IL-17也可以同时促进多种细胞因子的产生，如TNF-β、IL-6、CC家族趋化因子等[16]，这些增多的炎性因子可以强化局部炎症反应的程度，从而直接影响疾病的严重程度。

5.5Th17细胞与银屑病(psoriasis)银屑病又称牛皮癣，是一种慢性炎性疾病，临床以鳞屑、红斑为主要临床表现。有研究指出，Th17细胞可以介导本病的发生，这就改变了以往的Th1细胞和IFN-γ为主的说法[50-51]；此外，IL-23/Th17细胞轴在本病中起着关键性作用[50]，这也就为我们在临床治疗上提供了指导，即可以抑制IL-23，阻滞Th17细胞的异常增生，进而达到预期的效果。

5.6Th17细胞与其他免疫性疾病除外上述种种疾病，Th17细胞尚在混合型结缔组织病、皮肌炎、甲状腺疾病、系统性血管炎与哮喘等疾病中发挥着重要的作用，但其具体机理尚需进一步研究。

6结论与展望

Th17细胞的发现在很大程度上弥补了Th1/Th1的缺陷与不足之处，虽然说，Th17细胞在很多疾病中的作用目前已经被广泛关注，但是，它的作用机理尚未被完全认知，有待进一步探索。然而，随着基础以及临床研究的不断深入，Th17细胞在促进炎症反应和免疫调节中的作用也将进一步完善。目前，Th17细胞及其分泌的细胞因子在肾移植急性排斥反应中的作用也逐渐被证实，这也就为我们进一步探索新的排斥反应的检测指标，更好地指导临床治疗提供了可能；接下来，积极探索Th17细胞在自身免疫性疾病中的作用，以便为临床提供新的治疗方案是我们科研工作者下一步的工作和努力的方向，以期为临床治疗开拓更为广阔的应用前景。

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通信作者：宋俊华，1014080476@qq.com

[中图分类号]R392.12

[文献标识码]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.03.004

(收稿日期：2015-07-20)