下肢深静脉血栓形成的药物治疗

王 蕾 黄东旭 刘 凯 陈 光

吉林大学第一医院二部，长春 130000

下肢深静脉血栓形成的药物治疗

王 蕾 黄东旭 刘 凯 陈 光*

吉林大学第一医院二部，长春 130000

目的 对下肢深静脉血栓形成（lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT）的药物治疗进行综述。方法 广泛查阅近年国内外关于LEDVT药物治疗研究的文献，进行综述分析。结果 应用低分子肝素治疗静脉血栓，可以有效阻止已经形成的血栓体积继续扩大和其他新血栓的形成。对病情比较重的大面积深静脉血栓或者股青肿患者，单纯抗凝治疗不足。对特殊疾病患者，需要定期检测凝血功能，及时对症处理。单纯全身应用尿激酶，已经不是治疗LEDVT的常规药物，介入置管溶栓术可以增加局部药物浓度。在预防深静脉血栓后遗症方面，深静脉置管溶栓优于单纯抗凝治疗。应用华法林出血的风险比较大，容易受其他食物和药物影响。新型药物（例如利伐沙班等）逐渐应用于临床，但是仍然存在不足，有待进一步改善。结论 临床医生应该结合患者的病情和自身条件，应用有效的个体化治疗方案，达到更好的治疗效果。

深静脉血栓；药物治疗；低分子肝素；尿激酶

LEDVT为临床常见的周围血管疾病，其发病率为108/10万，男性＞女性，40岁后发病率迅速增加［1］。根据发病部位分为中央型、周围型和混合型。疾病以下肢浅静脉扩张和下肢疼痛肿胀为主要临床表现。血管内壁异常和血流的改变是LEDVT的主要病因。另外，基因改变导致患者凝血功能和凝血因子异常，左侧髂静脉压迫综合征（iliac vein compression syndrome，IVCS）也可以导致LEDVT［2-4］。女性妊娠期发生LEDVT是非孕期的5倍；产后6周患深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的风险增加至20倍［5，6］，而顺产女性LEDVT的发生率大于剖宫产女性［7］。血型也是LEDVT的危险因素之一。有报道［8，9］显示，非O型血人群静脉血栓栓塞（venous thrombo-embolism，VTE）的发病率比较高，因此考虑非O型血是这种疾病的危险因素。而肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE）与LEDVT被认为是相同疾病的不同过程。据统计50%～70%LEDVT患者合并PE，而PE患者80%左右均合并LEDVT［10］。随着科学技术的发展，日渐增多的介入治疗、静脉穿刺设备的应用和经静脉注射的各种肠外营养均是LEDVT发病率增加的因素［11，12］。笔者不主张过多的静脉穿刺和静脉操作，但是安置下腔静脉滤器，可以有效地减少致命性肺栓塞的发病率。高龄、高脂血症、高血压和糖尿病等老年疾病可以增加血栓的高凝状态。因此，老年人是LEDVT的高危人群［13］。老年人LEDVT的发病率与脑卒中的发病率基本相同。而LEDVT还是恶性肿瘤患者第2位死亡原因和常见的并发症［14］。因此，早期诊断、系统及时治疗，对本病尤为重要。现对这种疾病的药物治疗情况，综述如下。

1　低分子肝素

目前，LEDVT的主要药物治疗方法是抗凝溶栓，先应用低分子肝素5～10 d，后应用抗凝剂3～6个月，这种方案已经成为LEDVT的标准治疗方案［15］。应用低分子肝素治疗静脉血栓，可以有效地阻止已经形成的血栓体积继续扩大和其他新血栓的形成，也可以减少LEDVT后遗症发生的机率［16］。低分子肝素是从普通肝素中通过物理、化学或者生物学方法提取的低分子片段，相对分子质量为3 000～8 000［17］。与标准肝素相比，其副作用低，抗栓作用更强［18］。低分子肝素可以促进纤维蛋白酶的形成，进而促使纤维蛋白水解而溶栓。低分子肝素还可以促进肢体血液流动，降低血液黏滞度，增强血管内壁抗栓作用，与标准肝素相比，抗栓作用更强，副作用更小，不需要持续监测［19，20］，对动静脉血栓和体内外血栓均有抑制作用。同时，低分子肝素具有修复局部静脉壁的作用，可以有效地保护血管内皮，从而减少出血的风险［21］。

有研究［22］显示，LEDVT患者应用抗凝治疗，1年内股腘静脉血栓机化和再通率约为90%，但是髂静脉的再通率仅为5%。若应用单纯抗凝法治疗LEDVT，20%～50%患者在2年内发生VTE后遗症，约15%患者在5年内发生下肢皮肤溃烂，严重影响患者的生活质量［23］。对病情比较重的大面积深静脉血栓或者股青肿患者，单纯抗凝治疗不足。只有降低静脉压，及时消除静脉血栓，才能保护下肢静脉瓣膜，预防静脉血栓后遗症的发生［24］。

有研究［17］显示，小部分患者可能存在出血倾向，其中以皮肤瘀斑为主，不需要特殊处理即可自行吸收。这可能与在皮下注射低分子肝素时针尖误伤皮下或者肌层毛细血管相关。极少数患者出现咯血和黑便等症状，停止应用低分子肝素，并且请相关科室医生会诊治疗后患者病情好转。当某些患者肝功能和肾功能存在问题时，可能对低分子肝素过于敏感，进而增加患者出血风险。对其他特殊疾病患者，应用低分子肝素应该格外慎重，需要定期检测凝血功能。若出现问题，应该及时停药，对症治疗。

2　尿激酶

长期以来，国内对LEDVT的主要治疗方法是单纯应用尿激酶溶栓治疗［13］。有研究［25］显示，全身溶栓治疗的血栓溶解率明显高于单纯抗凝治疗。但是，随着研究深入，这种药物的禁忌证及其并发症严重限制了其用于LEDVT的治疗效果，特别对老年患者。如今在美国，尿激酶已经不是常规的LEDVT治疗药物［26］。在溶栓治疗过程中最主要的并发症是出血，其风险与药物剂量相关。LEDVT溶栓治疗与抗凝治疗相比，其严重出血的风险可以增加2倍左右，老年患者的出血风险更高［13］。有研究［27］显示，在应用尿激酶前应该对患者的出血风险进行系统而详细的评估，而尿激酶仅适用于LEDVT后遗症的易感人群和因为肢体严重肿胀而影响血运的患者。在治疗过程中应该严格掌控尿激酶的剂量，及时检测凝血常规；若纤维蛋白原＜1.0 g/L，停止溶栓治疗［24］。有研究［28］显示，虽然低分子肝素具有一定的溶栓作用，但是其溶栓作用具有迟发性，低分子肝素对血栓早期溶解的效果非常弱。因此，尿激酶对血栓早期溶栓效果优于低分子肝素，可以有效地降低下肢静脉压力，恢复静脉管腔通畅。而在血栓后遗症方面，溶栓治疗也优于抗凝治疗。Waston等［29］研究显示，尿激酶全身溶栓可以减少下肢溃疡和血栓后遗症的发病率。

应用介入置管溶栓术治疗LEDVT，可以使溶栓药物直接接触血栓，增加局部药物浓度，减少药物剂量，增加静脉通畅率和血栓清除率。对急性LEDVT患者，在预防深静脉血栓后遗症方面深静脉置管溶栓优于单纯抗凝治疗［30］。

3　华法林

LEDVT复发率比较高，容易导致致死性肺栓塞，华法林是一种预防其复发的有效药物，但是应用华法林治疗存在出血风险，而且多种食物和药物均可能对华法林的治疗效果产生影响，限制了华法林的临床应用。有研究［10］显示，2组患者服用剂量不同的华法林3个月，INR分别达到1.5～2.0或者2.0～3.0，而2组患者的出血率和血栓复发率未见明显差异，说明低剂量的华法林也具有一定的血栓治疗效果，但是其副作用仍然存在。

4　其他药物

新型药物利伐沙班通过口服给药，避免了静脉和皮下注射给药的繁琐，应用简单，治疗效果确切，广泛用于DVT和骨科关节置换术后患者。但是，因为其价格比较昂贵，在一定程度上限制了这种药物的应用。巴曲酶由矛头蛇的蛇毒提取而来，可以抑制血栓形成，降低血液黏稠度，促进纤维蛋白原分解，溶解血栓［31］。一般通过静脉给药，可以增加静脉血流量，使血管阻力减小。与低分子肝素联合应用，可以有效地治疗下肢深静脉血栓。中药治疗方法（例如益气活血通脉汤等）也可以减轻炎性损伤，抑制炎症反应，改善血液的高凝状态，抑制血栓形成［32］。

正常血管内皮具有抗凝作用，在血管内皮损伤时其功能紊乱可能成为血栓前状态。血液异常主要是凝血过程的激活，凝血和纤溶过程失衡，促进血栓前状态的失衡。血流缓慢可以使局部抑制因子消耗和凝血因子聚集，同时瓣膜局部处于低氧状态，容易导致内皮损伤，从而导致血栓形成。

目前，国内抗凝和溶栓指南多达十几种，但是真正熟悉指南并且按照指南进行临床诊断和治疗的医生不多，大多数医生仍然凭经验治疗疾病。规范化治疗不等同于有效、安全的治疗，临床医生应该结合患者的病情和自身条件，应用有效的个体化治疗方案，达到更好的治疗效果。

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Medication of lower extremity deep venous thrombosis

WANG Lei HUANG Dong-xu LIU Kai CHEN Guang*
Branch of First Hospital， Jilin University， Changchun 130000， China

deep venous thrombosis； medication； low molecular weight heparin； urokinase

R364.1+5

A

10.19418/j.cnki.issn2096-0646.2016.05.17

陈光，E-mail：008chenguang@163.com