子宫内膜异位症盆腔疼痛机制研究进展

刘晓波

子宫内膜异位症盆腔疼痛机制研究进展

刘晓波①

子宫内膜异位症盆腔疼痛是由炎症、伤害及神经源性质三大机制共同介导并产生，即神经末梢受各理化因素影响，通过传入神经到脊髓神经后根，再到大脑皮层，引起痛觉。本文对近年来国内外对子宫内膜异位症盆腔疼痛的机制方面研究进展作一综述。

子宫内膜异位症； 前列腺素； 炎症反应； 甾体激素； 神经纤维； 机械因素

First-author's address：Baishan Maternal and Child Health Hospital，Baishan 134300，China

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMS）简称内异症，其导致盆腔疼痛的机制至今尚未明确，内异症疼痛形式多样，定位不明，合并有胃肠、泌尿、精神系统和心理疾患，严重影响妇女身心健康。痛经等功能性的疼痛症状主要由内异症患者新鲜具有代谢活性的腹膜内异位病灶引发，而性交痛等器质性的疼痛症状则大多由病灶的浸润、结节和纤维样变性导致。目前研究表明前列腺素、炎症反应、甾体激素、神经激素以及免疫、机械因素等均与EMS疼痛关系密切，本文对近年来国内外这些方面的研究进展综述如下。

1 前列腺素与EMS疼痛

前列腺素E2是出名的致痛因子，某研究显示，非孕期子宫其内膜主要合成PGE2和PGF2α，PGE2抑制子宫收缩，相反PGF2α加强子宫收缩，血流量降低，肌肉缺血与缺氧而致痛。痛经患者中子宫内膜前列腺素含量比正常妇女升高显著，痛经愈重，经血中水平就愈高［1］。另有研究证实痛经患者腹腔液、血液和巧囊的组织液中前列腺素含量也增高［2-3］。局部过高前列腺素水平易诱发炎症反应，激活缓激肽等引发疼痛和痛觉过敏，增加感觉神经末梢对组胺、5-羟色胺等致痛物质的敏感性，可激活伤害性感受器引起疼痛，亦可提高细胞内CAMP水平，从而激活蛋白激酶A途径、磷酸化河豚毒素不敏感型钠通道和辣椒素受体，通道激活电压下降，初级传入神经元末梢细胞膜兴奋性增加，伤害性感受器阈值下降。

2 炎症反应与EMS疼痛

EMS又被喻为一种炎症性疾病，其盆腔疼痛产生离不开炎症因子、细胞因子的参与。研究发现，腹膜液中的炎症因子在EMS复发中起重要作用，如IL-6、TNF、某些妊娠相关蛋白都和内异症慢性盆腔痛相关，具体致痛机制不详［4］。转化生长因子1、TRPV1经疼痛感受器传导，发生炎症反应与血管形成致痛，但详细传导路径、机制需后续研究。

异位内膜中，类固醇生成急性调控蛋白（STAR）和芳香酶的高表达促使异位内膜呈现出高雌激素水平，并刺激环氧化酶2（COX-2）的表达增加，而COX-2水平升高促进PGE2产生增多，同样为STAR和芳香酶的主要激活蛋白，COX-2与PGE2不断积聚，形成正反馈循环，导致疼痛。

3 免疫因素与EMS疼痛

3.1 EMS患者存在免疫功能紊乱 研究发现，EMS患者腹腔液及腹膜异位灶中的巨噬细胞及巨噬细胞迁移抑制因子增多，巨噬细胞可产生多种细胞因子，如IL-1可诱导前列腺素和纤维蛋白原合成，刺激成纤维细胞增殖，导致盆腔纤维粘连、纤维化；IL-8和IL-10可促进血管生长和种植，刺激异位内膜增生，增强炎症反应，导致盆腔粘连、纤维化，限制盆腔脏器活动，造成疼痛。陈博宇等［5］发现继发性痛经组中一氧化氮/一氧化氮合酶（NO/ NOS）的表达在整个月经周期中均明显高于无痛经组，推测内异症继发性痛经或许与NO/NOS的高表相关。NO导致痛经的推测机制：NO浓度升高，刺激PGS物质的释放，PG释放，使血管扩张，通透性增强，使炎症介质和致痛物质渗出，作用到相应部位。相关实验研究表明，NO的供体硝普钠可使卵巢产生PGE2与PGF2α，而NOS对抗剂硝基-左旋-精氨酸，可阻断卵巢产生PGS［6］。有关实验显示，缺少巨噬细胞的异位内膜无法生长，血管不能蔓延到病灶中，说明组织里巨噬细胞对内异症发生的血管化和异位内膜生长必不可少［7］。

3.2 近年来发现肥大细胞在EMS发生发展中起重要作用 Anaf等［8］研究发现内异灶中肥大细胞数目明显增加，高密度的局部神经纤维，在光镜下脱颗粒肥大细胞与神经末梢紧密相邻。被激活的肥大细胞能够产生组胺、白三烯等炎症细胞趋化因子和NGF等物质，调节神经病理性疼痛。组胺能直接或通过召集白细胞，促进其释放PGE2、类花生四烯酸物质、活性氧等间接使感觉神经元敏化，并且这些化学物质作用于局部组织，同时脊髓背侧角产生和释放P物质，能够使次级神经元所支配的肌肉出现异常收缩，出现临床症状。

3.3 免疫反应的改变促进着EMS发生与发展 树突状细胞（DCS）是在免疫反应初期起重要作用的细胞之一，近年的研究显示，EMS患者基底层内膜中CD1α+的树突状细胞，CD83+的树突状细胞浓度异常与异位子宫内膜中免疫反应失常相关，主要参与EMS疼痛传递及血管化。2009年Schulke等［9］对内膜树突状细胞的研究发现，EMS患者增殖期基底层不成熟的CD5树突状细胞明显多于正常对照组；月经周期各阶段，EMS患者成熟的CD未树突状细胞在基底层和功能层分布均明显减少，提示EMS患者的子宫内膜基底层和功能层存在树突状细胞功能异常和成熟障碍。

4 甾体激素与EMS疼痛

EMS是一种雌激素依赖性疾病，应用抗雌激素药物后，患者疼痛症状可减轻或消失，雌激素参与患者疼痛的发生。用促性腺激素释放激素造成低雌激素状态可缓解痛经，说明EMS疼痛与雌激素有关，研究证实异位病灶的腺上皮和间质细胞内雌激素、孕激素受体表达上调。ER-α阳性细胞比率增加可能成为EMT等雌激素依赖性疾病发生的重要因素［10］。Hudelist等［11］研究显示，异位内膜组织中ER-β表达增加而ER-α表达减少。说明异位内膜激素受体的改变可能影响局部雌激素代谢，致使异化内膜出现不成熟生长而使异位灶持续增长。Bulletti等［12］用人离体灌注子宫模型证实，雌激素增加子宫收缩的频率和持续时间。Richter等［13］报道，雌激素可上调非妊娠子宫缩宫素（OT）受体的表达，提示雌激素可促进子宫收缩并与OT协同调节子宫运动。有研究显示催产素受体过量表达主要通过对异位内膜生长微环境的影响，促进异位内膜的增殖和转移，加速EMS的发展，可能通过肌肉收缩、前列腺素的释放以及粘连等方面，参与内异症疼痛的发生和发展［14］。同时，有研究表明雌激素和PG之间存在正反馈机制。Muellert等［15］用CAMP类似物培养异位间质细胞，发现芳香酶活性异常增高，证实了某些细胞因子如胰岛素样生长因子，白介素-6、8等可通过CAMP依赖的信号传导通道诱导芳香酶活性，并认为在异位内膜间质细胞，PGE2是最强的诱导剂，可通过CAMP诱导前列腺素E受体Ⅱ型而作用，雌激素通过刺激培养的内膜间质细胞产生COX-2而增加PGE2生成。因此，甾体激素引起疼痛的作用可能与前列腺素有关。

5 神经纤维与EMS疼痛

5.1 国内外对EMS疼痛即从神经纤维及传导等方面研究出现新成果 盆腔器官痛觉是由有髓鞘Aδ及无髓鞘C感觉神经纤维传导，并在盆腔形成周围神经丛传导盆腔感觉。文献［16］提出内异症疼痛机制之一就是异位内膜病灶中神经纤维支配的形成，有实验显示异位病灶存在不同程度异常神经的分布，从而出现疼痛症状。子宫内膜受到创伤后，其子宫峡部神经增生，出现间质神经纤维增生，动脉周围神经纤维增生，微小神经瘤形成［17］。目前多项研究发现，异位宫内膜的功能层里，小神经纤维密度显著升高，这些异位子宫内膜里自主感觉神经支配参与EMS疼痛发生［18］。据报道EMS粘连部位存在渗入神经纤维，从而引发不同特征性的表现（性交痛、排便痛、尿道及肠道的症状）［19］。

5.2 神经递质与神经纤维上受体结合后传导痛觉 神经生长因子（NGF）与其特异性神经细胞受体结合后，神经细胞发生增殖、分化，数量增加，在EMS疼痛、痛觉过敏中起重要作用［20］。β-内啡肽通过激活阿片肽受体，抑制初级传入神经元释放P物质，并在脊髓背角处阻断感受疼痛的神经兴奋传递而起作用。胡电等［21］研究报道：EMS疼痛患者中血浆孤啡肽含量明显升高，说明孤啡肽含量的变化和内异症疼痛有直接关系。血管加压素（AVP）是神经垂体合成的一种多肽激素，AVP作用于子宫血管加压素受体，引起子宫收缩，导致子宫局部缺血和疼痛。

5.3 血管生成 某国外研究发现，血管上皮生长因-A（VEGF-A）在EMS患者血清及腹膜液中显著增加，说明EMS盆腔疼痛患者中血管形成的情况较无疼痛症状者常见并且血管结构不同［22］。研究发现，在位、异位内膜均有VEGF高表达［23］，VEGF能直接作用于神经元细胞、神经胶质细胞，从而促进神经生长。神经细胞的生长必须有血管形成的参与，而新生毛细血管四周总是会有神经纤维的生长分布，因此两者之间相辅相成。

6 机械作用与EMS疼痛

EMS主要病理改变是：随者卵巢激素改变，异位内膜出现周期性脱落出血，局部病变重复出血、吸收形成周围纤维组织的增生、粘连，从而形成瘢痕疙瘩和囊肿。卵巢出现的异位囊肿，早期无明显疼痛症状，随着囊肿的逐渐增大，卵巢的皮质部分发生扩张，产生盆腔深部不适与钝痛症状。重度EMS的病灶使盆腔局部结构发生改变，例如卵巢和输卵管周围发生粘连、直肠子宫陷凹完全封闭、肠管与盆壁大面积粘连等，致使器官活动受限，从而产生盆腔疼痛。相关研究显示，卵巢、子宫底部、子宫后部、输卵管等处的粘连和盆腔疼痛密切相关［24］。对清醒状态下的患者进行微创腹腔镜手术，并让这些患者对粘连处导致的疼痛进行评分，研究显示粘连主要是限制盆腔脏器的移动产生痛感，也就是让两个盆腔脏器较薄处和疏松粘连处疼痛更加显著，固定两个盆腔脏器较厚处、致密粘连处疼痛更轻［25］。如前所述，EMS患者产生疼痛机理可能是异位内膜周期性变化导致周围组织损伤，引起各种炎症介质如5-HT、VEGF、NGF等释放，直接激活异位病灶中增生神经纤维，引起痛觉过敏递质如NGF、前列腺素等从免疫细胞与肥大细胞里分泌，NGF等物质也能使病灶和其周围神经细胞增生发育，其增生的神经纤维又释放分泌前列腺素、P物质等，从而进一步促使周围组织痛觉过敏递质的产生，这些细胞、炎症因子与感觉神经末梢间构成一条神经疼痛调节通路。随着经血逆流学说，在位内膜决定论，古子宫等EMS发生学说的相继提出，其相关疼痛机制的薄纱也将被揭开，而更多的则需要未来的研究去证实和探讨。

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Research Progress of Endometriosis Pelvic Pain Mechanisms

LIU Xiao-bo.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：134-137

Endometriosis pelvic pain is by inflammation，injury and neural source properties three mechanisms of mediating and produce together，namely the nerve endings are influenced by the physical and chemical factors，through afferent nerve to after spinal nerve root， then to the cerebral cortex， and causes pain.In this paper，at home and abroad in recent years，the research progress on the mechanism of endometriosis pelvic pain.

Endometriosis； Prostaglandin； Inflammatory response； Steroid hormone； Nerve fibers； Mechanical factor

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.036

①吉林省白山市妇幼保健院 吉林 白山 134300

刘晓波

（2016-01-07） （本文编辑：周亚杰）