呼吸道合胞病毒感染的毛细支气管炎患儿维生素D水平的研究*

容嘉妍黄娟刘翔腾王桂兰林汉炼王冰洁

呼吸道合胞病毒感染的毛细支气管炎患儿维生素D水平的研究*

容嘉妍①黄娟①刘翔腾①王桂兰①林汉炼①王冰洁①

目的：了解呼吸道合胞病毒（RSV）感染的毛细支气管炎患儿血清25羟维生素D3［25-（OH）D3］水平，探讨维生素D缺乏与RSV毛细支气管炎发病的关系。方法：选取2013年6月-2015年4月于本院确诊为RSV感染的毛细支气管炎患儿80例作为病例组，根据病情严重程度将其分为重症组30例和轻症组50例，另择同龄健康儿童80例作为对照组，比较两组血清25-（OH）D3水平。结果：病例组25-（OH）D3浓度低于正常对照组，重症组低于轻症组和对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），轻症组低于对照组，但比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：重症患儿的血清25-（OH）D3水平明显降低。

呼吸道合胞病毒； 毛细支气管炎； 维生素D水平

First-author's address：Boai Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528400，China

毛细支气管炎（毛支炎）是常见的婴幼儿喘息性疾病，是一种急性下呼吸道的炎症性疾病，可导致小气道阻塞，主要由病毒尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起，几乎所有儿童在出生后1～2年内都感染过RSV，大多症状轻微，只局限于上呼吸道感染，只有小部分发展为毛支炎，并且其中一部分患儿随后出现反复喘息，当中也只有小部分进展为哮喘。由此可见，RSV感染引起的疾病严重程度和预后差异较大。本研究通过了解RSV毛支炎患儿的血清25羟维生素D3［25-（OH）D3］水平，探讨维生素D缺乏与RSV毛细支气管炎预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月-2015年4月于本院确诊为RSV感染的毛细支气管炎患儿80例作为病例组，均符合实用儿科学（第7版）毛细支气管炎诊断标准［1］，排除呼吸道异物、呼吸道发育异常及支气管淋巴结结核等所致的喘息。其中男42例，女38例；年龄4～13个月，平均（6.2±2.1）个月。根据病情严重程度将其分为重症组30例和轻症组50例，重症诊断标准为出现呼吸急促（＞60次/min）、明显吸气性三凹征、鼻翼煽动、呻吟、烦躁不安、嗜睡、拒食或SpO2＜88%（经皮或动脉血）其中之一者。另选同期于本院儿童保健门诊体检的80例健康儿童作对照组，其中男45例，女35例；年龄4～13个月，平均（7.9±2.8）个月，近两周内无呼吸道感染。两组在年龄和性别方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，且均排除先天性疾病、慢性疾病和严重疾病者。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 病例组患儿于入院当天治疗前用鼻咽拭子从患儿的鼻咽部取样，将鼻咽拭子放入储存管中（含有生理盐水）送检行呼吸道病毒抗原7项检测；（2）由专人用一次性无菌吸痰管经患儿鼻腔插入7～8 cm达咽后部负压吸引得到足够痰标本，立即送检行细菌培养；（3）抽取静脉血1 mL送检行血清25-（OH）D3检测。对照组抽取静脉血1 mL送检行血清25-（OH）D3检测。

1.2.2 标本检测 两组静脉血标本离心后收集血清，采用化学发光法检测血清25-（OH）D3水平。病例组鼻咽分泌物采用上海贝西生物科技有限公司的七项呼吸道病毒检测试剂盒，用直接免疫荧光法检测病毒7种常见呼吸道病毒（RSV，流感病毒A、B型，副流感病毒1、2、3型，腺病毒A），按说明书操作。痰液用2 mL无菌生理盐水洗涤后，用灭菌接种环取沾于管底的痰液，分别接种于血平板和嗜血杆菌选择性培养基，置5%二氧化碳（CO2）培养箱35 ℃孵育18～24 h。细菌的鉴定按照《全国临床检验操作规程》进行。

1.2.3 治疗方法 两组均进行以下治疗（1）保持呼吸道通畅，必要时吸痰清理呼吸道；（2）保证足够的碳水化合物供给，若呼吸频率＞60次/min，且呼吸道分泌物多、易呛咳者可考虑鼻胃管营养摄入，必要时予以静脉营养；（3）雾化治疗；（4）适当补液，避免脱水，保持内环境稳定；（5）监测呼吸、心率、体温、血氧饱和度、尿量等，密切观察患儿精神状态、胸廓运动度、呼气时相。此外，重症组治疗还包括：保证足够的氧供，清醒状态下血氧饱和度低于90%，睡眠状态下血氧饱和度低于88%者需予氧疗，对于给予吸氧浓度50%吸入仍不能纠正严重呼吸困难、低氧血症者行气道持续正压通气和气管插管机械通气。

1.3 统计学处理 使用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组与对照组患儿血清25-（OH）D3浓度比较 病例组患儿血清25-（OH）D3浓度为（76.97±36.51）nmol/L，低于对照组的（103.74±30.02）nmol/L，差异有统计学意义（t=-5.07，P＜0.01）。

2.2 重症组、轻症组及对照组患儿血清25-（OH）D3浓度比较 重症组患儿血清25-（OH）D3浓度为（44.71±9.08）nmol/L，低于轻症组的（96.35±32.43）nmol/L和对照组的（104.06±30.07）nmol/L，差异均有统计学意义（t=5.68、4.25，P＜0.05），轻症组浓度低于对照组，但差异无统计学意义（t=1.74，P＞0.05）。

3 讨论

毛细支气管炎（毛支炎）即急性感染性细支气管炎，是常见的婴幼儿喘息性疾病，主要发生在2岁以内的婴幼儿，尤其6个月以内的小婴儿，临床主要表现为流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性三凹征、听诊呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿罗音。其病理特征为细支气管的急性炎症、黏膜水肿、上皮细胞坏死、粘液分泌增多，导致细支气管堵塞和狭窄［2］。呼吸道合胞病毒（RSV）感染是毛支炎的重要病原，RSV感染毛支炎是冬春季婴幼儿住院的重要原因。

毛支炎的发病机制目前并未完全明确，越来越多的研究发现其与哮喘有着相似的发病机制，均有气道炎症的参与，并与免疫相关。王峻等［3］研究通过对毛支炎与普通肺炎患儿及健康儿童的血清IL-13、IL-8、TNF-α、IgE水平进行对比观察，发现毛支炎组上述指标水平均高于普通肺炎组和对照组，证实了毛支炎患儿气道变态反应炎症的存在及IL-13、IL-8、TNF-α、IgE炎症因子参与其中。

随着研究的进一步深入，越来越多地发现许多呼吸系统疾病的发生与维生素D水平相关。维生素D缺乏除可引起佝偻病、骨质疏松、甲状旁腺功能亢进症外，还与支气管哮喘、毛细支气管炎、肺结核、儿童反复呼吸道感染、COPD、肺部肿瘤等疾病相关［4-5］。维生素D不仅是一种维生素，除了具有调控钙、磷代谢和骨稳定状态等作用，同时还参与了宿主防御、炎症、免疫调节和修复等一系列病理生理过程［5］。维生素D具有免疫调节功能，尤其是适应性免疫系统，促进Th1/Th2 平衡偏向Th2主导，导致Th1细胞因子IFN-γ、IL-2合成减少，Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-10合成增加，进而引起IgE合成增加，介导气道高反应和慢性气道炎症反应［6］。因此维生素D水平与气道的炎症反应密切相关。甚至有些疾病把维生素D的补充作为一个重要的治疗手段，目前高剂量的维生素D已广泛应用于抗结核的治疗当中。除了免疫调控作用外，研究还发现维生素D对呼吸道具有保护作用，维生素D是内源性抗菌多肽类物质产生的直接引诱者［7］。气道上皮细胞可表达维生素D代谢所需的酶类，从而将25-OH-D前体转化为具有生物活性的1，25-（OH）2D3，后者可诱导固有免疫细胞表达抗菌肽cathelicidin或CD4，cathelicidin具有抗细菌和病毒活性，能阻止细菌、病毒的入侵，从而起到保护性作用。

近年来学者也开始关注维生素D水平与儿童毛支炎的相关性，Mansbach等［8］研究指出：血清中低浓度的25-（OH）D3会使婴幼儿患毛细支气管炎的发生率增加，其机制可能与低维生素D水平导致宿主对病原的防御反应下降相关。杜秋影等［9］研究发现毛细支气管炎患儿较普通肺炎患儿血清AKP、25-（OH）D3及IgA水平低，认为维生素D缺乏与小婴儿毛支炎发病及免疫力低下密切相关，并指出在毛支炎的治疗过程中补充维生素D可及时缓解临床喘憋症状，且缩短病程。武平福等［10］对50名毛支炎患儿血清25-（OH）D3水平进行研究，并与30名健康儿进行比较，发现毛支炎重症组及轻症组患儿血清25-（OH）D3浓度均低于正常对照组，重症组低于轻症组，比较差异均有统计学意义。本研究也对RSV毛支炎患儿的维生素D水平与疾病的严重程度进行了探讨，结果表明RSV毛细支气管炎组患儿血清25-（OH）D3浓度低于对照组，其中轻症组浓度虽稍低于正常对照组，但比较差异无统计学意义，该结论与上述研究有所不同；而重症组明显低于轻症组和对照组，比较差异有统计学意义，与上述研究一致，均提示维生素D水平与RSV毛支炎严重程度相关。

Sigurs等［11］进行了一项为期3年的前瞻性研究，对47名平均年龄3.5个月、因RSV感染导致的严重毛支炎住院的婴儿及93名对照儿童进行随访，发现至3岁时反复喘息的发生率RSV感染组为23%，而对照组仅1%。随后学者们对研究进行了延伸，继续随访至13岁，发现婴儿期严重RSV感染毛支炎是青春期哮喘发生的高危因素［12］。Carroll等［13］对在婴儿期因细支气管炎在门诊就诊和住院的足月儿童随访了6年，探讨其与哮喘之间的关系，结果显示细支气管炎的严重程度与哮喘的预后相关。其原因尚不清楚，然而越来越多的证据表明，遗传和环境因素决定了RSV感染导致的免疫应答的类型，而免疫应答的类型可以反过来影响哮喘的发展［14］。

如何及早判断反复喘息的婴幼儿与哮喘的关系并进行有效早期干预非常重要，但由于婴幼儿无法配合完成肺功能的检查，支气管内膜活检为有创性检查不适合在婴幼儿中常规开展，目前仍没有找到很好的客观及确切的指标进行判定，故如何早期识别反复喘息的婴幼儿与哮喘的关系是目前临床探讨的一个难点及热点问题。目前，哮喘预测指数（API）是临床应用较广泛的一项参考指标，API的具体内容包括两项主要指标（父母有医生诊断的哮喘史和本人医生诊断的湿疹）和3项次要指标（医生诊断的变应性鼻炎、与感冒无关的喘息或外周血中嗜酸性粒细胞≥4%）。哮喘预测指数如果根据严格标准，3岁内API阳性的喘息儿童，至6～13岁时仍有哮喘的阳性预测值为77%，反之如果API阴性，虽然在3岁内有频繁喘息，但是其至学龄期发生持续哮喘的机会仅为5%［15］。可见，API阴性的敏感性比阳性的要高，仍有一定的局限性。除了API外，学者们还提出了呼出气一氧化氮（eNO）测定、血嗜酸性粒细胞计数、血清IgE测定、特异性IgE测定、哮喘遗传基因的测定等作为参考标准之一。

本研究表明RSV感染毛细支气管炎患儿中轻症组血清25-（OH）D3浓度低于对照组，但比较差异无统计学意义，重症组低于轻症组和对照组，比较差异有统计学意义，提示维生素D水平与RSV毛支炎严重程度有关。而RSV毛支炎严重程度与哮喘的发病有关，严重的RSV毛支炎能提高哮喘发生的概率。因此，笔者大胆提出RSV毛支炎患儿的低维生素D水平也许是哮喘的高危因素，但仍需进一步相关性分析及危险因素分析来证实。目前如何识别婴幼儿期喘息与哮喘的婴儿期发作是临床的难点，维生素D水平能否作为婴幼儿哮喘的预测指标，在治疗的同时补充维生素D 是否有临床意义尚未清楚，仍有许多问题需要解决，都需要进一步行大样本的临床研究论证。

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Study on Vitamin D Levels in Children with Bronchiolitis Injected by Respiratory Virus

RONG J iayan，HUANG J uan，LIU Xiang-teng，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：116-119

Objective：To understand the 25-（OH）D3levels in children with bronchiolitis injected by respiratory virus.Method：From June 2013 to April 2015，80 cases of children bronchiolitis which were diagnosedas RSV infection in our hospital were selected as the case group，they were divided into 30 cases of severe group and 50 cases of mild group according to the severity of the disease，another 80 cases of healthy children in the same age as the control group，the level of 25-（OH）D3were compared.Result：25-（OH）D3levels of the case group was significantly lower than that of the control group，25-（OH）D3levels of severe group was lower than that of mild group and the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.25-（OH）D3levels of mild group was lower than the control group，but there was no statistically significant（P＞0.05）.Conclusion：The levels of serum 25-（OH）D3in severe children were significantly lower.

Respiratory virus； Bronchiolitis； Vitamin D levels

中山市医学科研基金（2013J109）

①广东省中山市博爱医院 广东 中山 528400

容嘉妍

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.031

（2016-05-24） （本文编辑：李颖）