2型糖尿病并发下肢动脉粥样硬化病变与中性粒细胞与淋巴细胞比值的关系及危险因素分析

刘 欢 杨锦龙 张 晋

(四川省乐山市人民医院1 内分泌科，2 心内科，乐山市 614000，E-mail：liuhuan0160@163.com)

论著·临床研究

2型糖尿病并发下肢动脉粥样硬化病变与中性粒细胞与淋巴细胞比值的关系及危险因素分析

刘 欢1杨锦龙2张 晋1

(四川省乐山市人民医院1 内分泌科，2 心内科，乐山市 614000，E-mail：liuhuan0160@163.com)

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)并发下肢动脉粥样硬化病变(LEAD)与中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)关系以及影响该疾病发生的危险因素。方法 164例T2DM患者，检测外周血中性粒细胞及淋巴细胞水平并计算NLR，测定踝肱指数(ABI)，并进行下肢动脉超声评分，根据下肢动脉彩超评分分为无LEAD组、轻度LEAD组、中度LEAD组、重度LEAD组。比较4组间NLR及临床资料，分析NLR与ABI、下肢动脉超声评分的相关性；采用非条件logistic回归模型分析T2DM患者发生LEAD的危险因素。结果 164例患者中，无LEAD组34例、轻度LEAD组54例、中度LEAD组47例、重度LEAD组29例，4组间年龄、吸烟史、糖尿病病程、ABI、糖化血红蛋白、高敏C反应蛋白、中性粒细胞数、淋巴细胞数、NLR差异有统计学意义(P<0.05)；NLR与下肢动脉超声评分呈正相关(P<0.05)，而与ABI呈负相关(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示，NLR升高、高龄、吸烟史、糖尿病病程长是T2DM患者发生LEAD的独立危险因素(P<0.05)。结论 随着糖尿病性LEAD严重程度的增加，NLR水平呈上升趋势。NLR升高、高龄、吸烟史、糖尿病病程长是T2DM患者发生LEAD的危险因素。

2型糖尿病；下肢动脉粥样硬化病变；中性粒细胞；淋巴细胞；危险因素

下肢动脉粥样硬化病变(lower-extremity atherosclerotic disease，LEAD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最常见且危害最大的并发症之一，而且随着T2DM的患病率增加呈上升趋势[1]，患者可因血管狭窄或闭塞而出现足部溃疡、坏疽或截肢等，而动脉粥样硬化是导致LEAD最主要的原因。研究证实，炎症在粥样硬化进程中扮演重要的角色[2]，并且通过增加胰岛素抵抗、氧化应激等与T2DM的慢性并发症密切相关[3]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作为系统性炎症的评价指标，已应用于肿瘤、急性冠状动脉综合征、脓毒血症等疾病的研究[4]，且研究表明NLR与动脉粥样硬化的发生发展密切相关[5]。本研究通过下肢动脉彩超评定T2DM患者LEAD的严重程度，并分析其NLR水平变化，旨在探讨NLR与T2DM患者合并LEAD的关系，探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年9月至2016年3月在我院住院诊断为T2DM 164例患者，其中男91例、女73例，年龄32～79(58.0±13.2)岁，病程1～20(7.0±6.4)年。T2DM的诊断依据2013年中国T2DM防治指南[6]。所有患者均排除高血压、糖尿病急性并发症、急慢性感染、心力衰竭、创伤、手术、肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠、哺乳期妇女、精神病、过敏性疾病、血液系统疾病及其他心脑肝肺肾等器官严重疾病。

1.2 方法

1.2.1 病史采集： 包括性别、年龄、现病史、现用药、既往史、吸烟史等一般资料。记录身高、体重，计算体重指数(body mass index，BMI)。

1.2.2 实验室检查：所有患者入院后2 h内抽取静脉血2 ml，用Mindray BC-6600全自动血细胞分析仪进行中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR。在禁食禁水8～10 h后于次日清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，用糖化检测仪Premier Hb9210 检测糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，用全自动生化分析仪Hitachi 760-110检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血肌酐(creatinine，Cr)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等。

1.2.3 踝肱指数的测定：患者取仰卧位，静息15 min，将血压套囊缚于上臂，用Hadeco Smartdop 30EX多普勒

超声探头放置在肱动脉搏动明显处，取两次测量中的较大值作为肱动脉收缩压。测量胫后动脉、足背动脉收缩压，取两个部位测量中的较大值作为该侧踝动脉收缩压。踝肱指数(ankle-brachial index，ABI)=踝动脉收缩压较大值/肱动脉收缩压较大值，取双侧ABI中的较小值作为该病例最终的ABI值。

1.2.4 下肢动脉超声检查： 患者取适当体位，静息10 min后，使用Philips iU Elite四维彩超仪探测其双侧股动脉、腘动脉、胫前动脉、胫后动脉及足背动脉，测血管内径、血管内壁斑块情况、血流峰值、血流频谱及内中膜厚度等。并根据每根血管的严重程度进行评分，标准如下[7]：(1)动脉内膜厚度：不厚(<1.0 mm)计0分，轻度增厚(1.0～1.2 mm)计1分，中重度增厚(>1.2 mm)计2分。(2)硬化程度：正常计0分，轻度硬化(内膜不厚但回声强，无斑块)计1分，中重度硬化(轻度伴有斑块或狭窄)计2分。(3)斑块：正常计0分，单发计1分，多发计2分，弥漫计3分。(4)狭窄：正常计0分，轻度狭窄(30%<狭窄≤50%)计1分，中重度狭窄(50%<狭窄≤75%)计2分，闭塞(>75%至无血流)计3分。用总评分评定下肢动脉病变严重程度，并根据严重程度分为：无LEAD组(0分)、轻度LEAD组(<10分)、中度LEAD组(10～20分)、重度LEAD组(>20分)。

1.3 统计学分析 应用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以(x±s)表示，比较采用方差分析，非正态分布资料以中位数(P25～P75)表示，比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料比较采用χ2检验；采用Pearson分析两变量间关联性；采用logistic回归模型分析T2DM患者发生LEAD的危险因素；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同LEAD程度糖尿病患者一般资料及生化指标比较 根据下肢动脉彩超评分，将164例患者分为无LEAD组(34例)、轻度LEAD组(54例)、中度LEAD组(47例)、重度LEAD组(29例)4组。4组间性别构成比、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、血肌酐、阿司匹林使用率及他汀类药物使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05) ，但年龄、吸烟史、糖尿病病程、ABI、HbA1c、hs-CRP、中性粒细胞数、淋巴细胞数、NLR比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同LEAD程度糖尿病患者一般资料及生化指标比较

2.2 NLR与下肢动脉超声评分与ABI的相关性 NLR与下肢动脉超声评分呈正相关(r=0.612，P<0.05)，与ABI呈负相关(r=-1.234，P<0.05)。

2.3 T2DM患者合并LEAD危险因素的分析 以有无LEAD为因变量，以年龄、吸烟史、糖尿病病程、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c、hs-CRP、Cr、中性粒细胞数、淋巴细胞数、NLR为自变量进行多因素非条件logistics回归分析，结果显示，NLR升高、高龄、吸烟史、糖尿病病程长均是T2DM患者合并LEAD的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 T2DM患者合并LEAD 相关危险因素的logistics回归分析

3 讨 论

LEAD是T2DM最常见的并发症，最终可引起严重的肢体缺血，导致肢体缺失并明显增加心血管疾病和死亡的风险。近期研究表明，近年LEAD的全球负担明显增加[8]，动脉粥样硬化引起的严重肢体缺血患者第一年死亡率高达20%～25%，而5年生存率不到30%[9]，3年内导致肢体缺失率为40%[10]。目前对于糖尿病并发LEAD，临床上常用ABI和血管彩超进行诊断和预后分析。ABI是目前公认的诊断LEAD最简单、重复性好、无创的筛查方法，能较好地客观评价糖尿病下肢血管功能状态，其敏感性、特异性均达96%以上[11]。然而内皮毛糙、中膜增厚、斑块形成等早期血管病变对血流动力学均无明显影响，而在后期血管病变逐渐加重造成管腔狭窄、使远端灌注压降低时，才导致ABI异常，因此血管彩超对LEAD的早期检出率高于ABI检测。故本研究根据血管彩超评分判定LEAD的严重程度分为4组，并结合ABI进行LEAD的诊断和结果分析。

炎症作为LEAD最核心的病理生理基础，近年来受到重视[12]。目前大多关于炎症与糖尿病并发LEAD的研究仍停留在细胞因子、信号传导途径等基础研究方面。关于在实际临床工作中如何判断炎症水平和糖尿病并发LEAD的关系，目前国内外研究较少。NLR作为两种不同却互补的炎症反应指标的比值，可较为稳定地反映机体炎症状态。有研究表明NLR是急性冠脉综合征、肿瘤、脓毒血症等疾病的独立危险因素[4]。已有研究证实NLR可作为系统性炎症的主要评价指标，对评估动脉粥样硬化的严重程度有较高价值[5]。Malahfji等[13]对660例健康高校教职工进行颈动脉和股动脉脉搏波传导速度的测量，发现NLR与动脉硬化密切相关。本研究结果显示，不同LEAD严重程度糖尿病患者间NLR比较差异有统计学意义(P<0.05)，糖尿病患者LEAD程度越重，NLR越高，这提示NLR与糖尿病并发LEAD的严重程度密切相关。进一步行多因素非条件logistics 回归分析显示，NLR升高是T2DM患者并发LEAD的危险因素(P<0.05)，且NLR与下肢动脉彩超评分呈正相关(P<0.05)，与ABI呈负相关(P<0.05)，这提示NLR可作为炎症指标与血管彩超和ABI一样可评价糖尿病性LEAD的严重程度。

另外，4组不同程度LEAD严重程度糖尿病患者的年龄、吸烟史、糖尿病病程比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而进一步logistics回归分析显示高龄、病程长、吸烟也是下肢血管病变的危险因素(P<0.05)，提示高年龄、糖尿病病程长、长期吸烟等均可加剧慢性炎症的发展，增加动脉粥样硬化的危险性，从而导致糖尿病慢性并发症的进一步发展。

综上所述，糖尿病患者LEAD程度越重，NLR越高，NLR升高是T2DM患者并发LEAD的危险因素，提示外周血中性粒细胞与淋巴细胞介导的炎症反应在T2DM并发LEAD患者中的重要作用。检测NLR临床可操作性较强，可便捷评估T2DM患者并发LEAD的严重程度，为细化和管理此类患者提供了有力的参考。但本研究为横断面研究，不能推断NLR与T2DM并发LEAD之间的因果关系，仍需要长期、大样本、多地区的前瞻性研究进一步深入探讨其关系及可能机制。

[1] Rhee SY,Kim YS.Peripheral arterial disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Metab J,2015,39(4):283-290.

[2] Lim S,Park S.Role of vascular smooth muscle cell in the inflammation of atherosclerosis[J].BMB Rep,2016,47(1):1-7.

[3] Odegaard AO,Jacobs DR J,Sanchez OA,et al.Oxidative stress,inflammation,endothelial dysfunction and incidence of type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol,2016,15(1):51-62.

[4] Venkatraghavan L,Tan TP,Mehta J,et al.Neutrophil Lymphocyte Ratio as a predictor of systemic inflammation-A cross-sectional study in a pre-admission setting[J].F1000Res,2015,4:123.

[5] Erturk M,Cakmak HA,Surgit O,et al.Predictive value of elevated neutrophil to lymphocyte ratio for long-term cardiovascular mortality in peripheral arterial occlusive disease[J].J Cardiol,2014,64(5):371-376.

[6] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版) [M].北京:北京大学医学出版社,2014:5.

[7] 潘长玉,高 妍,袁申元,等.2型糖尿病下肢血管病变发生率及相关因素调查[J].中国糖尿病杂志,2001,9(6):323-326.

[8] Conte MS,Pomposelli FB.Society for Vascular Surgery Practice guidelines for atherosclerotic occlusive disease of the lower extremities management of asymptomatic disease and claudication.Introduction[J].J Vasc Surg,2015,61(3 Suppl):1S.

[9] Lawall H,Bramlage P,Amann B.Treatment of peripheral arterial disease using stem and progenitor cell therapy[J].J Vasc Surg,2011,53(2):445-453.

[10]Krishna SM,Moxon JV,Golledge J.A review of the pathophysiology and potential biomarkers for peripheral artery disease[J].Int J Mol Sci,2015,16(5):11 294-11 322.

[11]国际糖尿病足工作组,许樟荣,敬 华.糖尿病足国际临床指南[M].北京:人民军医出版社,2003:27.

[12]Winer DA,Winer S,Chng MH,et al.B Lymphocytes in obesity-related adipose tissue inflammation and insulin resistance[J].Cell Mol Life Sci,2014,71(6):1 033-1 043.

[13]Malahfji M,Mheid IA,Uphoff I,et al.Neutrophil to lymphocyte ratio and measures of systemic inflammation are associated with arterial stiffness in healthy humans[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(12):A2100.

Relationship of type 2 diabetes mellitus comlicated with lower-extremity atherosclerotic disease with ratio of neutrophil-to-lymphocyte and analysis on risk factors

LIUHuan1,YANGJin-long2,ZHANGJin1

(1DepartmentofEndocrinology,2DepartmentofCardiology,thePeople′sHospitalofLeshan,Leshan614000,China)

Objective To investigate the relationship of type 2 diabetes mellitus(T2DM) complicated with lower-extremity atherosclerotic disease(LEAD) with neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR),and to analyze the risk factors for incidence of the disease.Methods A total of 164 patients with T2DM were enrolled.The levels of neutrophil and lymphocyte in the peripheral blood were detected and then the NLR was calculated.The detection of ankle-brachial index(ABI) and ultrasound scoring for lower extremity arteries were performed.The patients were divided into non-LEAD group,mild LEAD group,moderate LEAD group and severe LEAD group according to the ultrasound score for lower extremity arteries.NLR and clinical data were compared among the four groups.The correlation of NLR with ABI or ultrasound score for lower extremity arteries was analyzed.The risk factors for incidence of LEAD in patients with T2DM were analyzed using non-conditional logistic regression model.Results Of 164 patients,34 cases,54 cases,47 cases and 29 cases were in non-LEAD group,mild LEAD group,moderate LEAD group and severe LEAD group respectively.And there were statistical differences in age,smoking history,duration of diabetes mellitus,ABI,hemoglobin A1c,high-sensitivity C-reactive protein,neutrophil counts,lymphocyte counts and NLR among the four groups(P<0.05).NLR positively correlated with the ultrasound score for lower extremity arteries(P<0.05),but negatively correlated with ABI(P<0.05).Logistic regression analysis showed that increasing NLR,advanced age,smoking history and long duration of diabetes mellitus were the independent risk factors for incidence of LEAD in patients with T2DM(P<0.05).Conclusion The NLR level tends to rise with the increase of the severity of diabetic LEAD.And increasing NLR,advanced age,smoking history and long duration of diabetes mellitus are the risk factors for incidence of LEAD in patients with T2DM. 【Key words】 Type 2 diabetes mellitus,Lower-extremity atherosclerotic disease,Neutrophil,Lymphocyte,Risk factor

刘欢(1987～)，女，硕士，住院医师，研究方向：内分泌与代谢病学。

R 587.1

A

0253-4304(2016)11-1525-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.13

2016-05-09

2016-08-05)