布-加综合征的病因学研究进展▲

唐前辉 覃 晓

(广西医科大学第一附属医院血管外科，南宁市 530022，E-mail：592147320@qq.com)

综 述

布-加综合征的病因学研究进展▲

唐前辉 覃 晓

(广西医科大学第一附属医院血管外科，南宁市 530022，E-mail：592147320@qq.com)

随着各项诊断技术的不断发展，布-加综合征已由罕见病逐渐转变为常见病。虽然目前临床上布-加综合征的治疗效果尚可，但仍存在部分患者复发或治疗失败的问题。明确疾病的病因对提升疾病的治疗效果具有重要意义。本文从遗传因素、口服避孕药、白塞病及环境因素等方面对布-加综合征的病因作一综述，以期为该病的临床诊治提供参考。

布-加综合征；病因；遗传因素；口服避孕药；白塞病；环境因素；综述

布-加综合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)系一组因肝静脉流出道阻塞而导致的疾病，以腹痛，腹水，肝、脾肿大，肝酶升高及黄疸为主要表现。阻塞部位可位于自肝小静脉至下腔静脉与右心房交界处的任何节段或整段。自2003年以来，BCS的治疗取得了非常大的进展，经积极治疗后的BCS患者5年生存率在80%以上[1]。但其病因学的研究仍相对滞后。本文从遗传因素、口服避孕药、白塞病、环境因素等方面对BCS的病因作一综述。

1 遗传因素

1.1 凝血因子Ⅴ突变 自1995年Denninger等[2]在BCS患者基因中发现凝血因子(blood coagulation factor，F)Ⅴ以来，FⅤ Leiden突变(FⅤ leiden，FⅤL)已成为研究BCS形成和发生机制的一个重要遗传因素。一项研究表明，FⅤL与BCS的风险相关性高达19.41%[3]。FⅤL的发病率因种族和地域的不同而不同，其在中东、南欧、地中海、印度等地区的人群中多见，而在中国、日本及韩国等地较为罕见[4-5]。欧洲人群FⅤL纯合子的发病率为21.10%，约旦的卡索西亚人的发病率约7.7%[6]，而在我国FⅤL的发病率仅为0.15%[7]。

FⅤL是指编码FⅤ基因的第1 691位鸟嘌呤(G)突变为腺嘌呤(A)。这一突变导致FⅤ第506位上的精氨酸被谷氨酰胺取代，而精氨酸是活化蛋白质C(activated protein C，APC)裂解FⅤ的关键作用位点，因此FⅤL导致FⅤ被APC灭活减慢[8]。FⅤ作为血液中的促凝蛋白，辅助活化X因子催化凝血酶的形成，当FⅤ不能被APC及时裂解时，该活化反应可长时间存在，从而增强了凝血酶活性，而凝血酶可作用于纤维蛋白原及FⅩⅢ，促进凝血[9-10]。综上，FⅤL导致血液处于高凝状态，是血栓型BCS形成的一个高危因素。鉴于我国FⅤL发病率极低，我国BCS患者FⅤL关键的致病基因还有待进一步的研究。

1.2 FⅡG20210A突变 凝血酶原是由肝脏产生的一种维生素K依赖性单链糖蛋白，作为凝血酶的前体存在于血液中。当凝血过程启动后，凝血酶原转变为凝血酶参与凝血过程。凝血酶原G20210A(FⅡG20210A)突变是指该基因的第20210位点上的鸟嘌呤被腺嘌呤取代。与FⅤL相似，G20210A突变的分布亦存在明显的种族和地域特征，白人中的突变率高于非洲、亚洲及美洲印第安人。Jadaon等[11]发现欧洲的健康高加索人中G20210A突变率为1%～8%，在与之相邻的中东及北非亦有较高的发生率。在中国，该突变率极低且在不同民族人群的分布不一。郑红等[7]统计出中国人的FⅡG20210A分布频率为0.15%。常建华等[12]分析了106名正常壮族人及99例缺血性脑卒中与心肌梗死壮族患者的DNA，均未发现G20210A突变。张佳等[13]在东北地区60例肺血栓栓塞症患者的DNA中亦未发现有G20210A突变存在。

凝血酶作为凝血酶原的活性形式，是一种与钠离子结合的变构酶。当与钠离子结合时，可以提高其对底物纤维蛋白原的特异性，表现为促凝功能。早年认为FⅡG20210A突变导致该基因的翻译效率增高，致使转录的mRNA的稳定性增加，最终使血液中的FⅡ水平增高[14]。2012年Miyawaki等[15]通过分析日本九州岛行桥的一家系，发现了凝血酶原时间Yukuhashi突变，提出凝血酶原基因突变导致血栓形成新的机制，指出这一突变虽然导致促凝血功能的轻微损伤，但却大大提高了耐抗凝血酶的活性。该突变致使钠离子结合位点的破坏，进一步影响凝血-抗凝血酶之间氢键的形成，直接后果是不能形成稳定的凝血-抗凝血酶复合物，最终产生耐抗凝血酶的凝血酶，活化的凝血酶不容易被抗凝血酶灭活，长期在体内发挥凝血功能。目前，FⅡG20210A突变的机制仍未见报道，其与血栓形成的关系尚需进一步的研究。而FⅡ基因的Yukuhashi突变可作为下一步研究的重要参考。研究表明[16-18]，FⅡG20210A 突变与BCS的发生有一定的关系，但该突变在我国人群中极其罕见，因此不能作为我国BCS致病的相关因素。

2 口服避孕药

口服避孕药自1959年面世以来，其致血栓作用已得到广泛肯定[19]。血栓可以形成于全身任何部位，包括肝静脉流出道。Meta分析结果显示，使用复合口服避孕药妇女的血栓形成风险比不使用该药的妇女高4倍，而单药应用时，其致血栓风险比不使用该药的风险高2倍[20]。无论哪一代口服避孕药均与血栓形成有关，第三代的致血栓风险稍高于第二代，第一代的风险与第二代相似，致血栓风险最高的是含50 μg炔雌醇的左炔诺孕酮类避孕药，含20、30 μg炔雌醇的左炔诺孕酮及含20 μg炔雌醇的孕二烯酮的风险最低[20]。有研究对比了醋酸环丙孕酮与20 μg左炔诺孕酮之间的差别，发现前者致血栓风险是后者的1.7倍[21]。

口服避孕药致血栓的机制，目前主要倾向于其改变了凝血系统的成分[22]。口服避孕药能增加促凝血蛋白，降低抗凝血酶水平。孕激素是导致这一改变的主要因素[23]。它一方面提高凝血因子及凝血酶的水平，尤其是FⅤⅡ和FⅩ，其浓度可较基础水平高17%。雌激素可增加凝血酶原肽片段1+2(F1+2)的含量，而F1+2作为凝血酶原N端的重要标记物，其含量升高预示着凝血酶水平的增高。另一方面，雌激素虽然可激活纤溶系统，但是亦可增加血浆中α2-抗纤溶酶、α2-抗胰蛋白酶及α2-巨球蛋白的含量，加上在凝血系统激活的时候，体内纤溶抑制物的活性增强，因此其综合作用可促使血液高凝状态的形成。最后，使用口服避孕药人群血液激素结合球蛋白的水平明显高于其他人群，表明该蛋白可能与APC抵抗有关。虽然避孕药与APC抵抗的关系尚未明确，但避孕药使用者机体存在蛋白质C抵抗的现象已毋庸置疑，而APC抵抗是静脉血栓形成的重要独立危险因素[21]。可见，口服避孕药可能是血栓型BCS的重要致病因素，其致病机制尚待研究。

3 白塞病

白塞病是一类累及多系统的炎症性疾病，主要表现为口腔溃疡、生殖器溃疡及眼葡萄膜炎。白塞病患者主要沿丝绸之路分布，从东亚一直延伸到地中海。其中，土耳其的患病率最高，在每10万人中，就有80～370人患病。在中国、日本、伊朗等国家中其患病率约13.5～20/100 000。在西方国家其患病率则较低，英国大约是0.64/100 000，而美国是0.12～0.33/100 000[24]。研究表明，白塞病与BCS之间存在明显的关联，且白塞病可使BCS的发生率提高13.0%[25-27]。Düzgün等[28]研究分析了493名白塞病患者，发现约2.8%的患者同时患有BCS。

血栓形成是白塞病的重要并发症之一。根据Virchow提出的内皮损伤、血流减慢及血液高凝状态这3项静脉血栓形成要素，结合白塞病的特征，目前有如下3种白塞病并发血栓形成的机制[29]。第一，白塞病作为一种慢性炎症性疾病，可导致全身血管炎症，约有1/3的白塞病会累及血管。炎症直接损害血管内皮细胞，激活凝血系统，并且反复的炎症反应可导致血管壁纤维性增厚，引起血管腔狭窄，最终造成血流减慢。白塞病炎症反应目前被认为与血管内皮因子von Willebrand因子(von Willebrand factor，vWF)有关[28，29]。第二，白塞病患者的血液中蛋白质S和蛋白质C的含量及功能均会相应下降，并且白塞病患者蛋白质C含量明显低于正常组[31-32]。第三，白塞病患者血液中的纤溶酶原激活剂抑制物水平明显高于非白塞病人群，而组织型纤溶酶原激活物水平明显下降[33]。纤溶系统的功能下降，促进高凝状态出现。总之，白塞病作为BCS的重要病因正逐渐被认识，明确白塞病与BCS之间的具体机制将是今后研究努力的方向。

4 环境因素

环境因素，尤其是水中的碘含量与BCS的关系极为密切。但碘作为BCS的致病因子多见于国内报道，尚未见国外类似病例报告，故环境因素可用于解释我国BCS的相关问题。我国BCS患者主要分布于河南、河北、山东、安徽等地。有研究报告饮用水中的高碘及高氟与BCS的形成密切相关，同时指出BCS患者尿液中碘含量较正常对照组明显增高[34-35]。张波等[36]研究发现BCS患者的分布与饮用水的碘含量高低呈正相关，即碘含量高的地区BCS患者人数也相对较多。目前针对碘与BCS之间的关系的研究多局限于山东地区，其他高发省份鲜有报道。

碘是人体维持正常生理功能的必要元素，然而高碘的摄入会影响凝血系统及血管的正常形态。王法娟等[36]、董海霞等[37-38]研究对比了不同浓度碘的摄入对大鼠凝血功能的影响，发现高碘能够提升大鼠的凝血功能。并且高碘还可提高同型半胱氨酸的水平，而同型半胱氨酸是血管损伤的重要因素之一。高碘可通过改变血液中的成分，增加血栓形成风险。在血管形态方面，高碘可使vWF水平增高。vWF是血管内皮细胞活化的重要标记物，其含量的增高说明血管内皮细胞的活化，增殖水平上升。当增殖的血管内皮细胞逐渐向管腔迁移时，即会导致血管内隔膜的形成[39]。在BCS致病因素中，高碘是目前唯一倾向于导致隔膜型BCS的因素。鉴于我国以隔膜型BCS的患者多见，早日明确其机制将有利于降低BCS发病率，改善BCS患者的预后。

综上所述，BCS病因复杂、多样，遗传因素、白塞病、口服避孕药及环境因素等均与BCS的发生存在相关性。上述因素通过引起患者血液成分或血管壁的病理改变从而致病，但其分子生物学机制尚需进一步研究。

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国家自然科学基金(8110047)；广西医疗卫生重点科研课题(桂卫重200913)

唐前辉(1989～)，男，硕士，住院医师，研究方向：血管外科。

覃晓(1963～)，男，硕士，留美高级访问学者，主任医师，研究方向：血管外科，E-mail：dr_qinxiao@163.com。

R 654.4

A

0253-4304(2016)10-1419-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.10.22

2016-06-15

2016-08-20)