基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体-4轴与糖尿病大血管病变的研究现状

余锦雯 韩 睿

昆明医科大学第一附属医院糖尿病科，云南昆明650000

基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体-4轴与糖尿病大血管病变的研究现状

余锦雯 韩 睿

昆明医科大学第一附属医院糖尿病科，云南昆明650000

糖尿病是一种涉及全身多个系统并以血糖浓度升高表现为主的代谢性疾病，随着病程的发展，复杂多样的并发症常比控制血糖本身更加棘手。其中，糖尿病的大血管病变是糖尿病性心肌病、心肌梗死、大动脉粥样硬化等并发症的重要危险因素。近年来研究发现，基质细胞衍生因子-1（SDF-1）/趋化因子受体-4（CXCR4）轴具有趋化炎症细胞浸润、诱导内皮祖细胞分化的作用，因此广泛参与了血管内皮修复、新生血管形成、血管壁炎性反应、动脉粥样硬化等过程，对糖尿病大血管病变的病理生理过程变化起到重要作用，成为治疗的新靶点，但该轴在糖尿病大血管病变中的影响机制尚不清楚，一些研究提示起到保护作用，而另外一些研究则提示是一种危险因素。本文就近年来的研究成果进行简要综述，旨在为SDF-1/CXCR4的靶向治疗提供理论依据，为后期的研究提供新的视角。

基质细胞衍生因子-1；趋化因子受体-4；糖尿病大血管病变；动脉粥样硬化

糖尿病是由环境因素和遗传因素共同导致的代谢性疾病［1］，最新的流行病学调查［2］提示我国已经超过美国，成为第一大糖尿病国，作为糖尿病后期常见的并发症之一，糖尿病大血管病变给社会及家庭带来了沉重的医疗负担。糖尿病本身的低度炎症状态作为启动因素，募集大量炎症细胞黏附于血管内皮，内皮功能受损，粥样斑块形成，所导致的动脉粥样硬化（atherosc1erosis，AS）是糖尿病大血管病变的基本病变。糖尿病AS病变斑块呈弥漫样串珠状，累及血管众多，管腔狭窄更明显，形成的斑块稳定性差，易出现破裂、出血，治疗更加困难。近年来发现［3］，在基质细胞衍生因子-1（SDF-1）/趋化因子受体-4（CXCR4）轴的强大趋化作用下，炎症细胞与内皮细胞能够沿浓度梯度迁移、浸润，聚集、黏附于病变局部。该轴在与斑块形成相关的单核细胞、受损后的内皮细胞以及活化的血小板表面均有表达，与AS斑块形成相关联，可能是糖尿病大血管病变的促发因素。但另有相关研究［4］指出，SDF-1/CXCR4轴能够动员血管内皮祖细胞靶向迁移至受损血管和心肌组织，修复血管内皮，稳定内皮细胞功能，促进受损心肌再灌注，对病变起到保护作用。

1 SDF-1/CXCR4轴的结构及主要功能

趋化因子是一类能够诱导细胞顺浓度梯度移动的细胞因子，4个保守的半胱氨酸序列是其共有的生物功能区，根据N端2个半胱氨酸之间插入的其他类型氨基酸个数分为四大类，SDF-1 N端的2个氨基酸之间插入了1个氨基酸残端而被命名为CXCL12。其基因位于10q11.1，内含270 bp编码序列，共编码89个氨基酸残基，呈高度保守性，已经发现了α、β、γ三种亚型［3］。作为一种高效的趋化因子，SDF-1对造血干细胞、内皮祖细胞、中性粒细胞、心肌干细胞的趋化作用是其他细胞因子的10倍。目前已经明确的SDF-1受体有CXCR4及CXCR7［5］，而前者是当下的研究重点，本文主要就这一受体进行阐述。CXCR4是由人染色体2q21编码的352个氨基酸组成的一种7次跨膜G蛋白偶联受体，与SDF-1结合后启动细胞内第二信使，激活下游的蛋白激酶C、信号接头蛋白、核因子-κB、细胞外调节蛋白激酶等诸多细胞通路［6］，在炎性反应、血管新生、体内造血、损伤组织修复、肿瘤细胞浸润等多种生物过程中发挥重要作用，广泛参与体机体免疫系统、造血系统、循环系统疾病的病程进展。

2 SDF-1/CXCR4轴与血管新生及修复

内皮祖细胞（endothe1ia1 progenitor ce11s，EPCs）作为血管内皮形成的前体细胞，对AS的预防发挥重要作用［7］。血管损伤时，骨髓中的原始干细胞在多种细胞因子的共同调控下，大量分化为EPCs并释放至外周血中，迁移到损伤部位，修复受损的血管内皮。正常情况下，骨髓中的SDF-1浓度高于外周血，损伤导致外周血中的SDF-1浓度上调，两者的浓度梯度消失，动员EPCs入血，促进EPCs沿SDF-1的浓度梯度归巢、分化，迅速迁移到损伤局部，诱发相关细胞黏附及血小板聚集等，修复损伤血管，并抑制EPCs凋亡［8］，因此，稳定的SDF-1浓度是保持正常血管内皮功能的关键因素。相关研究表明［9-10］，糖尿病患者长期的高血糖状态，使SDF-1/CXCR4表达水平下降，引起EPCs数量下调，功能受损，且二者与血糖浓度呈正比，在合并血管病变者中下降更明显，尤其是合并血管病变者外周血中SDF-1/CXCR4表达水平明显下降，循环中低水平的EPCs可能造成血管内皮功能失调及修复能力减弱。赵亚珍等［11］发现随着血浆中SDF-1水平降低，糖尿病合并冠心病患者的侧支循环能力明显低于单纯冠心病组，且SDF-1水平越低，形成的有效侧支循环越少，这种变化不利于心肌再灌注治疗。韦玉和等［12］发现对照组、糖尿病组、糖尿病血管病变组的SDF-1水平和EPCs的数量依次下降，SDF-1水平与EPCs数量成正比，提高外周血中SDF-1的水平可以增加EPCs数量，加强其功能，维持内皮稳定性，延缓血管并发症，成为靶向治疗的基础［7］。Segers等［13］发现在小鼠的缺血损伤部位注入SDF-1后可以促进EPCs的聚集，参与缺血组织的血管生成，改善该部位的血液灌注。Ma等［14］检测到发生心肌梗死后该区域的SDF-1浓度明显上升，SDF-1诱导干细胞的归巢，有效改善心功能，并提出SDF-1联合干细胞移植可作为心肌梗死的新型治疗方法。此外，针对SDF-1/ CXCR4轴靶向治疗血管病变的研究也证明了其在血管病变修复治疗中的可行性，研究推测［15］丹参酮、丹参黄芪药、速效救心丸等药物治疗心脏疾病机制可能是通过促进SDF-1/CXCR4 mRNA及蛋白表达水平，以促进新生血管的生成。胰岛素治疗也可能是通过修复SDF-1信号通路而有效改善糖尿病动物缺血诱导的血管新生障碍［16］。综上所述，基于动员EPCs、参与血管内皮功能修复的功能，SDF-1/CXCR4可能是糖尿病大血管病变的保护因素。

3 SDF-1/CXCR4轴与AS

糖尿病大血管病变常表现为主动脉、冠状动脉、四肢大血管的AS。AS的始动环节是多种危险因素造成血管内皮损伤，活化的单核细胞、巨噬细胞、免疫细胞等迁移至血管内皮，导致血管壁炎症，聚集在内皮下的低密度脂蛋白发生氧化反应，泡沫细胞堆积，斑块形成，使平滑肌不断增殖，管壁增厚，管腔狭窄，最终形成大血管病变，整个病理变化过程是一个由众多细胞因子精密调控的过程。

一些研究认为［17-18］，SDF-1/CXCR4轴是糖尿病患者发生AS发生的促进因素。Abi-Younes等［19］、吴孟津等［20］采用免疫组化的方式检测到SDF-1/CXCR4在AS粥样斑块中的平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞中高度表达，而在正常的动脉壁中并无表达，且表达水平与斑块病变严重程度成正比。Wei等［21］在体外实验发现SDF-1能够促进单核细胞进入内皮细胞间隙转化为吞噬细胞，吞噬低密度脂蛋白形成泡沫细胞，这种作用与SDF-1剂量相关，并能被其抗体阻断，由此推论SDF-1是AS的危险因子。Huang等［22］甚至认为SDF-1基因是冠心病的易感基因。此外，SDF-1能够促进缺血组织病理性血管增生，这些新生血管成为中性粒细胞进入炎症区域的便捷通道，加重了斑块区域的慢性炎症病变。糖尿病患者外周血中下降的SDF-1直接提高了局部组织与外周血SDF-1的浓度差，增加了对炎症细胞的趋化作用，促进AS的发展。基于上述研究，SDF-1/CXCR4轴的炎症趋化作用可能是其促进糖尿病大血管病的作用机制。

但目前关于SDF-1对AS的作用研究并没有达成一致，一些学者认为它是一种保护因素。韦玉和等［23］提出高浓度的SDF-1可以明显抑制白细胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的蛋白和mRNA表达，并能逆转T淋巴细胞聚集，抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的释放，减少粥样斑块形成，降低心血管事件的发生。SDF-1对AS的作用可能与浓度相关，低浓度加剧AS，但高浓度时有潜在的抗炎和稳定斑块作用［24］。随着AS的发展，高浓度CXCR4还可以防止中性粒细胞过度活化引起的斑块范围增大［25］。慕仲元等［26］、李拥军等［27］的研究也发现在不稳定性心绞痛组和急性心肌梗死组SDF-1表达明显降低，SDF-1可能是急性冠脉事件的保护因素。诸如此类的研究都提示，在糖尿病大血管病变中，高浓度的SDF-1反而能够发挥抗炎、稳定斑块等作用而成为一种保护因素。

4 SDF-1/CXCR4轴与血管炎症

糖尿病患者在长期高血糖以及其他代谢紊乱的状态下，糖基化产物、脂毒性及氧化应激的增加引起血管内皮损伤，损伤的内皮大量分泌黏附分子及炎症分子，促进活化的免疫细胞黏附于血管内皮，引起血管壁炎症，是糖尿病大血管病变的重要机制。SDF-1与CXCR4结合后能够趋化炎症细胞进入动脉血管壁，这些炎症细胞可分泌大量的白介素-1、肿瘤坏死因子、转化生长因子，使病变局部细胞间发生免疫炎性反应，促进血管壁炎性反应，参与AS的发生与发展。Li等［17］分别将SDF-1和CXCR4的抑制剂用于由低密度脂蛋白诱导形成的AS模型中，发现蛋白激酶C通路的表达水平明显降低，伴随细胞凋亡减少，说明SDF-1/CXCR4轴与AS的血管炎症相关，SDF-1/ CXCR4的抑制剂能够有效阻断这种反应。Zernecke等［28］则发现在高度表达SDF-1的AS斑块中使用CXCR4抗体后，中性粒细胞向斑块处的聚集明显减少，病灶面积也出现了缩小的现象，病变程度明显减轻。血管壁炎症是血管内皮损伤，斑块形成的重要环节，对血管炎症作用是SDF-1/CXCR4轴促进糖尿病大血管病变的又一重要机制。

5 小结与展望

糖尿病早期症状不明显，复杂多样的并发症是其致死的重要原因，由糖尿病大血管病变引起的心肌梗死、糖尿病心肌缺血等成为临床治疗的难点，大血管病变的基本病理变化为AS，作为一种慢性的血管壁炎症，众多的趋化因子参与此过程的调控。其中SDF-1/ CXCR4轴因其复杂多样的生物作用而被广泛研究，但形成了缓解和促进大血管病变两种截然相反的观点。一部分研究结果提示：SDF-1/CXCR可能是糖尿病大血管病变的保护因子：①高浓度的SDF-1可以抑制IL-8、MCP-1等炎症因子的释放，能够稳定斑块、抗炎，提高SDF-1的浓度是降低心血管事件的治疗方法之一；②SDF-1/CXCR4轴对EPCs的趋化作用可以促进血管内皮的修复；③可以促进新生血管的形成，改善心肌供血，一定程度上修复坏死心肌，改善心功能。而另一部分研究则认为SDF-1/CXCR4轴反而促进了糖尿病大血管病变：①强大的趋化作用诱导大量炎症细胞进入血管内皮，导致血管炎症，是AS的始动因素；②在动脉粥样斑块及与其形成有关的细胞中都高度表达，提示SDF-1与AS的形成密切相关；③大量新生血管形成，为炎症因子的迁移提供捷径。

尽管目前形成了保护和促进两个完全不一样的研究结果，没有取得一致性结论可能与以下因素相关：①不同实验室的测量技术不同；②取材部位影响测量结果；③SDF-1的浓度随病程进展而变化，取材时间处于不同的病程阶段造成测量结果差异较大。但SDF-1/CXCR4轴在糖尿病的大血管病变中起着重要作用的结论是毋庸置疑的，为了进一步证实其作用，未来的研究还需要更多样本、基线可比性更佳的实验，为SDF-1/CXCR4的靶向治疗提供理论依据。

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Research status of the relationship between stromal cell derived actor-1/ CXC chemokin receptor 4 axis and diabetic vascular lesions

YU JinwenHAN Rui
Department of Diabetes Me11itus，the First Affi1iated Hospita1 of Kunming Medica1 University，Yunnan Province，Kunming650000，China

Diabetes is a kind of metabo1ic disease which is invo1ved in every system of our body and main1y present as high b1ood g1ucose.A1ong with the deve1opment of the disease，various comp1ications are often more difficu1t than to contro1 b1ood sugar itse1f.The 1arge vascu1ar disease of diabetes becomes a risk factor of many comp1ications inc1uding diabetic cardiomyopathy，myocardia1 infarction and atherosc1erosis.In recent years，it is found that stroma1 ce11 derived factor 1（SDF-1）/CXC chemokine receptor-4（CXCR4）axis have chemotactic effects on infi1tration of inf1ammatory ce11s and induce the differentiation of endothe1ia1 progenitor ce11s.As a resu1t，it is wide1y invo1ved in vascu1ar inf1ammation，new b1ood vesse1 formation，migration of endothe1ia1 progenitor ce11s and atherosc1erosis，which p1ays an important ro1e in the pathophysio1ogica1 process of diabetic vascu1ar 1esions.It becomes the new targets for therapy，but the mechanism is not c1ear yet.Some studies suggest that it is a kind of protective factor，and some other studies suggest that it is a risk factor.This paper is a brief review about recent studies on the SDF-1/CXCR4 axis，aimed to provide theoretica1 basis for the targeted therapy and a new perspective for further study.

Stroma1 ce11 derived actor-1；CXC chemokin receptor 4；Diabetic vascu1ar 1esions；Atherosc1erosis

R587.2

A

1673-7210（2016）07（c）-0074-04

2016-04-05本文编辑：张瑜杰）

云南省医疗卫生单位内设研究机构科研项目（2014NS161）。

余锦雯（1991.7-），女，昆明医科大学第一附属医院2014级内科学专业在读硕士研究生；研究方向：糖尿病及其并发症。

韩睿（1971.5-），女，昆明医科大学研究生院2013级在读博士研究生，副教授，硕士研究生导师；研究方向：糖尿病及其并发症。