单核细胞/高密度脂蛋白比值与冠状动脉疾病关系的研究

于永福 王岚峰

哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江哈尔滨150001

单核细胞/高密度脂蛋白比值与冠状动脉疾病关系的研究

于永福 王岚峰

哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江哈尔滨150001

冠状动脉疾病的病死率和致残率相当高，其基本病因是冠状动脉粥样硬化。已有研究表明，炎症在动脉粥样硬化血栓形成和动脉粥样硬化斑块破裂中起重要作用。单核细胞在动脉粥样硬化的病理生理过程中起核心作用，它的激活是启动动脉粥样硬化进程的重要一步。高密度脂蛋白除了具有促进胆固醇从细胞的外排能力，还具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用。此外，高密度脂蛋白能抑制单核细胞激活和分布，并且能抑制激活的单核细胞。笔者认为单核细胞/高密度脂蛋白比值在冠状动脉疾病中的意义或许优于单独单核细胞数或高密度脂蛋白水平，是动脉粥样硬化发生和发展的预测因子，能预测心血管事件。

单核细胞；高密度脂蛋白；单核细胞/高密度脂蛋白比值；冠状动脉疾病

冠状动脉疾病的病死率和致残率相当高，已成为西方发达国家死亡的主要原因。我国冠状动脉疾病的发病率虽低于西方发达国家，但在国内冠状动脉疾病的发病率，一般北方高于南方，城市高于农村。冠状动脉疾病的基本病因是冠状动脉粥样硬化［1-2］。已有研究表明，炎症在动脉粥样硬化血栓形成和动脉粥样硬化斑块破裂中起重要作用，是急性ST段抬高型心肌梗死的主要病理生理学机制［3］。炎症在动脉粥样硬化血栓形成中的主要作用集中在免疫系统，而单核细胞是免疫系统的基本成分之一。它们涉及冠心病进程的多个阶段，并且与急性ST段抬高型心肌梗死患者不稳定斑块的炎性反应有关［4］。此外，单核细胞数已被视为冠脉事件的预测因子［5］。高单核细胞数比低单核细胞数的患者冠脉事件发生率高，表明较高的单核细胞或许有助于促进动脉粥样硬化状态的形成［5］。另一方面，许多试验结果显示，较低水平的高密度脂蛋白（HDL）或许导致了感染性心内膜炎患者的不良预后［6-7］。在一个最近研究中，较高水平的低密度脂蛋白（LDL）和较低水平的高密度脂蛋白（HDL）已作为心梗后短期死亡率的预测因子［8］。最近研究表明，C反应蛋白（CRP）、血小板/淋巴细胞比值已作为炎症标志物，表明为冠状动脉粥样硬化独立的危险因子［9］。单核细胞/高密度脂蛋白比值（MHR）为新的潜在的决定炎症的标志物，研究显示，MHR是慢性肾脏病和冰冻球囊导管消融的房颤患者房颤复发的一个新的预测不良心血管预后参数［9-10］。然而MHR与冠状动脉疾病关系研究较少，本文旨在论述MHR与冠状动脉疾病的关系。

1 单核细胞在冠心病中的病理生理学特点

动脉粥样硬化被认为是血管壁的慢性炎性反应，炎症不仅参与动脉粥样硬化病变的形成过程，而且能引发血栓、斑块破裂等并发症。单核细胞和巨噬细胞在动脉粥样硬化的病理生理过程中起核心作用。单核细胞激活是启动动脉粥样硬化进程的重要一步。激活的单核细胞与损坏的或激活的内皮细胞相互作用，导致黏附分子或促炎因子的过度表达。研究认为它们涉及动脉粥样硬化形成不但限于动脉壁中巨噬细胞的功能，而是起始于循环中的单核细胞。大量与动脉粥样硬化有关的可溶因子（如氧化的LDL）也能激活循环中的单核细胞。多种试管和活体试验表明，致动脉粥样硬化环境刺激了单核细胞黏附于内皮细胞［11］。使用高胆固醇饮食的老鼠模型，发现单核细胞变得高黏附，可达50倍的单核细胞黏附于动脉内膜。这些单核细胞能通过清道夫受体吸收氧化的LDL（ox-LDL）和其他脂质。征募的单核细胞被脂质沉积激活，并聚集形成泡沫细胞［12-13］。泡沫细胞形成脂质条纹，释放促炎因子，放大了局部炎性反应。另外，泡沫细胞破裂释放出大量氧化的LDL到斑块中心，成为脂质核心的主要成分，从而降低了斑块的稳定性。Imhof等［12］报道了单核细胞数增加与慢性心衰有关，研究发现CD11b表达增加与疾病严重性相关。已有研究表明，循环单核细胞数是新斑块进展的预测因子［13］。Bath等［14］检测了来自健康个体和高胆固醇血症患者的单核细胞迁移特性，发现高胆固醇血症患者的单核细胞比健康人的单核细胞更容易发生迁移。

2 HDL在冠心病中的病理生理学特点

脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。大量流行病学调查证明，动脉粥样硬化的严重程度随胆固醇水平的升高而加重，特别是LDL水平的升高和HDL水平的降低与动脉粥样硬化的发病率呈正相关。HDL有许多功能解释了其抗动脉粥样硬化的作用，这些功能中最为人所熟知的是HDL促进胆固醇从细胞的外排能力。此外，HDL胆固醇还有具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［1-2］。HDL分子能抵消巨噬细胞的迁移，并移走这些细胞中的胆固醇。研究显示，HDL和它的主要蛋白成分——apoA-Ⅰ通过抑制单核细胞CD11b的激活而显示出抗炎特性［15］。此外，apoA-Ⅰ还能移除LDL的过氧化氢，因此，HDL主要的抗炎或抗氧化作用是对绑定和搬运氧化分子转运机制的调节［16］。HDL是人和动物主要脂质过氧化氢的搬运者，也是破坏LDL氧化的磷脂酶搬运者。众所周知，在致动脉粥样硬化的脂质中，HDL促进来自动脉壁的逆向胆固醇转运，尤其是来自巨噬细胞［17］。HDL高效抑制内皮细胞黏附分子表达，从而抑制动脉壁单核细胞募集。HDL通过直接作用于单核细胞抑制炎性反应［15，18］。此外，HDL分子还能增强血管扩张和提高内皮细胞一氧化氮合酶的表达。CRP作为急性期反应剂，是心血管事件的预测因素［19］。有证据显示，CRP本身或许促进炎症发展［20］。Wadham等［21］研究显示，HDL抑制CRP诱导的上皮细胞黏附蛋白的表达。近年来，CRP已被美国心脏协会和疾病控制中心推荐为可信性最高的预测冠心病危险的临床检测指标。另外，较低水平的HDL和较高水平的LDL被报道是急性冠脉综合征和其他疾病死亡率的独立预测因子［8］。

3 MHR与冠状动脉疾病的关系

3.1 MHR在动脉粥样硬化中的作用机制

炎症和氧化应激相互作用，并且参与动脉粥样硬化病理生理过程，基本的促炎和促氧化因子为冠心病主要不良预后的重要预测因子［22］。单核细胞数增加与动脉粥样硬化发生发展和促进炎症过程有关，它的激活不仅是启动动脉粥样硬化进程的重要一步，而且涉及炎症过程，并且在心血管疾病中单核细胞和异化的巨噬细胞能调节炎性反应。循环单核细胞是各种促炎和促氧化因子的主要来源，并且与内皮细胞和血小板相互作用，从而导致炎症、血栓和内皮功能障碍［23］。此外，HDL分子除了具有促进胆固醇从细胞的外排能力，还有具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［1-2］，抑制单核细胞激活和分布，并且能抑制激活的单核细胞，阻断单核细胞异化为巨噬细胞，从而限制炎性反应。笔者认为MHR在冠状动脉疾病中的意义或许优于单独单核细胞数或HDL水平，并且是动脉粥样硬化发生和发展的预测因子，能预测心血管事件。然而，Zhang等［22］在3798名行冠脉造影的汉族人中观察发现，MHR是主要不良心血管事件的独立预测因子，但并不优于单核细胞，这需要进一步大规模非治疗患者进行验证，也可能是试验设计的局限性所致。炎症学说已是动脉粥样硬化性疾病比较公认的学说之一，MHR作为新的潜在的决定炎症的标志物，它与心血管疾病的关系已在一些新的研究中被证实。

3.2 MHR与冠状动脉疾病预后关系研究

Kanbay等［9］在慢性肾脏患者中的研究发现，MHR值增加与不良心血管预后有关，他们发现循环单核细胞数增高结合HDL浓度的降低能预测慢性肾脏患者不良的心血管预后。后来在另一个研究中，Canpo1at等［10］发现，MHR增高是冰冻球囊导管消融后房颤复发的一个预测因子，研究显示，围术期患者MHR＞11.48，冰冻消融后房颤复发进展的风险增加11.2倍。在Canpo1at等［23］的另一个新研究中发现，MHR与冠脉血流缓慢和系统炎症有关，研究表明，较高的MHR水平与冠脉慢血流明显独立相关，其结果显示较高的MHR水平或许在冠脉慢血流中表现了促进炎性反应和促进氧化作用。最近，Kundi等［24］研究了样本为405例的人群（其中，单纯冠脉扩张135例，阻塞性冠脉疾病135例，健康对照135例）发现，MHR与冠脉扩张的存在及严重性明显独立相关。近来有研究报道了MHR作为一个新的炎症指标，或许是行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者支架血栓的独立预测因子，研究认为这个指标或许可用于高危支架血栓患者的风险识别和个体化的靶向治疗［25］。最近，Karata，s等［26］在行PCI后的ST段抬高型心肌梗死患者中发现，MHR与住院期间主要不良心血管事件和死亡率独立相关，研究显示，MHR最高组比最低组死亡风险增加19.15倍，主要不良心血管事件增加2.81倍。最近，研究发现入院MHR作为炎症标志物与行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者的短期和长期死亡率明显独立相关，结果显示，MHR＞2.17确定为死亡率的独立预测因子，死亡风险增加，敏感性为81.8%，特异性为78.1%［27-28］。Cetin等［29］对2661例急性冠脉综合征患者平均随访31.6个月，发现MHR是冠脉动脉疾病严重程度及未来心血管事件的独立预测因子，并且发现MHR或许可用于对高危不良心血管事件的识别及进行个体化的靶向治疗。MHR被证明与系统炎症和内皮功能障碍有关，并且认为是在心血管疾病中基于炎症的预后标志物。Akboga等［30］在1229例稳定的冠脉疾病患者中发现，MHR在SYNTAX评分高组中明显较高（SYNTAX评分是一个基于冠脉造影的解剖评分系统，它量化了病变的严重性和复杂性，并且能预测冠心病患者不良的心血管预后），并且证明MHR与冠状动脉粥样硬化负担明显相关；研究显示，MHR与C反应蛋白呈正相关，间接反映潜在的炎症状态，支持升高的MHR是动脉粥样硬化发生、发展预测因子的推断。通过像高血脂这样的传统危险因素与白细胞亚型结合，其比值或许能增强对冠心病患者预后的预测。

4 小结

MHR是一个敏感、价廉、简便易得的指标，或许可应用于日常的临床实践［31］。但是MHR范围的界定目前尚未确定，需要多中心、多种族、大规模的临床试验进一步研究，同时需要进行诱导性降低MHR的药物干预试验，这对明确MHR与冠状动脉疾病的关系具有重要意义。

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Research of relationship between monocyte/HDL-C ratio and coronary artery disease

YU YongfuWANG Lanfeng
Department of Cardio1ogy，the First Affi1iated Hospita1 of Harbin Medica1 University，Hei1ongjiang Province，Harbin 150001，China

The morta1ity and disabi1ity rate of coronary artery disease is very high，coronary atherosc1erosis is its basic cause.Some research work has showed that inf1ammation p1ays a substantia1 ro1e in atherothrombosis and atherosc1erotic p1aque rupture.Monocytes p1ay a major ro1e in the pathogenesis of atherosc1erotic p1aque formation，its activation is a very important step in the beginning of the atherosc1erotic process.HDL can promote the excretion of cho1estero1 from ce11s，in addition，it a1so has effects of anti-inf1ammatory，antioxidant and anti-thrombosis.HDL can suppress the activation and distribution of monocytes，and inhibit activated mononuc1ear ce11s.The authors consider the significance of monocyte/HDL-C ratio in coronary artery disease is better than monocytes or HDL a1one，which is the predictor for atherosc1erosis deve1opment and progression，can predict cardiovascu1ar events.

Monocyte；HDL；Monocyte/HDL ratio；Coronary artery disease

R541.4

A

1673-7210（2016）07（c）-0082-04

2016-04-22本文编辑：程铭）

于永福（1989.3-），男，哈尔滨医科大学附属第一医院2014级心血管内科专业在读硕士研究生；研究方向：急性心肌梗死的基础与临床研究。

王岚峰（1957.3-），女，硕士，主任医师，教授；研究方向：急性心肌梗死的基础与临床研究。