儿童遗传性易栓症的研究进展

王化彬 朱艳萍

新疆医科大学第一附属医院新生儿科，新疆乌鲁木齐830000

儿童遗传性易栓症的研究进展

王化彬 朱艳萍

新疆医科大学第一附属医院新生儿科，新疆乌鲁木齐830000

近年来，越来越多的儿童遗传性易栓症案例被报道，而目前国内对于此病治疗和预防的认识还远远不够。儿童血栓形成是多因素的，包括多种遗传性血栓性疾病，而各种遗传性血栓性疾病的流行病学特点不同、血栓形成的风险也不同。静脉血栓形成是其典型表现。尽管其基因突变的类型不同，但血栓的治疗是相对统一的。早期识别易栓症和预防血栓症再发有助于提高危重患儿的生存率。

遗传性易栓症；儿童；血栓

易栓症指易于发生血栓的一种病理状态，由于凝血因子、纤溶蛋白、抗凝蛋白等的先天性或获得性缺陷，或具有获得性易栓因素而容易形成血栓的疾病或状态，不是指某种单一疾病［1］。易栓症最重要的临床表现是血栓易发倾向［2］。易栓症包括遗传性易栓症（inherited thrombophi1ia，IT）和获得性易栓症两类。随着对IT认识的不断加深，越来越多的儿童被明确诊断为IT。儿童IT的流行病学、对抗凝治疗的反应以及预后等都与成人有显著不同。近年来，儿童血栓事件的发生率越来越高［3］，而目前国内对儿童IT治疗和预防的认识还远远不够。对儿童IT诊疗技术的掌握将有助于优化对儿童血栓事件的处理，改善患儿预后。本文通过总结国内外相关报道，就儿童IT的流行病学、发病机制、临床表现以及诊疗进展做一综述。

1 流行病学及发病机制

国际上关于儿童IT的发病率报道有较大差异，研究提示患有静脉血栓症的儿童具有相关遗传缺陷的占10%～78%［2］。IT通常分为以下两类：

1.1 遗传性天然抗凝蛋白缺陷症

遗传性天然抗凝蛋白缺陷症包括遗传性抗凝血酶（AT）缺陷症、遗传性蛋白C（PC）缺陷症、遗传性蛋白S（PS）缺陷症［4］。在欧美国家，AT、PC和PS缺陷症在人群中的检出率不足1%。国内关于IT的报道均以AT、PC和PS缺乏为主，因此我国先天性易栓因素以抗凝蛋白缺陷为主［5］。

1.1.1 遗传性AT缺陷症遗传性AT缺陷症是由于编码AT蛋白的基因（Serpinc1）突变所引起的一种常染色体遗传病，多为显性遗传。AT除能降低凝血酶的功能外，还能影响凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa以及Ⅴka发挥作用。在肝素存在下，可显著增加AT与丝氨酸蛋白酶复合物的生成，使其抗凝作用可以增加数千倍［6］。遗传性AT缺陷症分两型［7］：Ⅰ型主要表现为AT含量和活性的同步减少，Ⅱ型是由于AT结构异常所致其活性降低。

1.1.2 遗传性PC或PS缺陷症PC和PS均是依赖于维生素K的血浆蛋白，它们在人体蛋白C抗凝通路上扮演着重要角色［8］。遗传性PC缺陷症是由编码PC的基因（PROC）突变所致。当机体发生PC缺乏时，血液中纤维蛋白溶解的能力减弱，并降低了因子Ⅴa和Ⅷa的灭活，从而大量生成纤维蛋白造成血管栓塞［9］。根据PC的活性及抗原量测定，可将本病分为两型［10］，Ⅰ型：PC的活性及抗原量均降低；Ⅱ型：PC的活性降低而抗原量正常。循环系统中，PS存在两种类型，包括游离蛋白S及与C4b结合的蛋白S。在机体中，发挥抗凝作用的只有前者［11］。根据总PS和游离PS的活性和抗原量分型，遗传性PS缺陷症可分3类：①总蛋白S及游离蛋白S的活性及抗原量均下降；②二者抗原量在正常范围，而活性均下降；③总蛋白S抗原量正常，但游离蛋白S抗原量及活性均减少。

1.2 遗传性凝血因子缺陷症

包括抗活化蛋白C症（activated protein C resistance，APC-R）、凝血酶原G20210A突变以及其他少见类型。APC-R在高加索人中达到5%［12］，凝血酶原20210A突变的杂合性缺失在欧洲达到2%～4%。APC-R和凝血酶原20210A突变在亚洲和非洲人群是不常见的。我国静脉血栓中抗活化蛋白C症发生率低，在部分少数民族中发现Leiden杂合子基因［13］。APC-R是指由于FV基因单一点突变后使之翻译后的产物的506位的精氨酸被谷氨酸代替，从而使FVa对抗由APC引起的灭活，造成机体对APC的抗凝作用敏感性下降。凝血酶原G20210A突变是因为位于凝血酶原基因3′端非编码区的20210位的核苷酸G被A代替，增加了血浆凝血酶原水平，提高了血管栓塞的概率。

其他少见类型包括遗传性纤维蛋白原缺陷症、遗传性高富组氨酸血症、遗传性异常纤溶酶原血症和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变、遗传性PA-1增多症、遗传性高同型半胱氨酸血症等。迄今为止，国内外只报道了500多例遗传性纤维蛋白原缺陷症［14］。其他类型的报道也比较少见。

2 初发和复发血栓的风险

多项研究资料证明，具有多种血栓的易患因素存在时，血管栓塞的危险性要比只存在1种易患因素时增加很多。通常，IT是在获得性易栓状态下发生血管栓塞的。每一种IT诱发静脉血栓的危险度不尽相同，其中AT缺陷症的相对危险度为8～10，PC缺陷症为7～10，PS缺陷症为8～10，APC-R为3～7，凝血酶原G20210A突变为3［5］。荷兰一项针对382例抗凝蛋白基因缺陷人群的队列研究显示，有基因缺陷的人群与无基因缺陷的人群比较，患静脉血栓栓塞（Venousthrombus embo1ism，VTE）危险因素比值（RR）高达7.0［15］。

关于基因异常对复发血栓是否产生影响，Michae1等［16］通过统计之前的研究报道认为，只有混合基因缺陷的患儿出现了有统计学意义的反复静脉血栓的风险，单个基因缺陷的患儿与正常儿童再发血栓的风险可能没有区别或只增加少量风险。

3 临床表现

儿童IT的临床表现多种多样，主要取决于基因缺陷的程度、血栓发生的部位、栓子大小及血管堵塞时间长短［17］。上肢栓塞主要表现为水肿、疼痛、皮肤颜色改变、上腔静脉综合征、乳糜胸等，下肢栓塞则主要表现为腹痛、腹股沟或下肢痛、下肢水肿并可蔓延到腹部、肤色发红或发暗［18］。当肺栓塞时，可出现气促、胸痛、咯血三联征。除此之外，血栓还可出现在脑静脉窦、肾静脉、门静脉等不常见的位置。纯合或双重杂合型PC缺陷症的患儿除表现为复发性DVT外，还常表现为暴发性紫癜、出血性皮肤坏死、血栓性血小板减少性紫癜及弥散性血管内凝血等［19］。纯合子和复合杂合子Ⅰ型AT缺陷症患者往往不能存活，目前报道的纯合子AT缺陷症均为Ⅱ型［20］。绝大部分患儿形成静脉血栓，个别患儿还可发生动脉血栓，尤其是纯合子患儿，杂合予患儿血栓形成的发生率较低，且常有较明确的诱因。

4 诊断

凡发病年龄较轻的血栓栓塞性疾病患者，有血栓形成家族史者，反复发生静脉系统血栓者，应警惕本病，通过相关的实验室检查可以确诊。

4.1 血栓症的诊断

血管超声和超声心动图检查是确诊血栓事件的最常用检查，其优点是无辐射，可床旁进行，操作方便无创伤，对危重患儿影响较小。但超声检查仍有其局限性，其敏感度和特异度均较低。血管造影是公认的诊断血栓事件的金标准，但是，由于有放射线辐射风险及需要静脉注射造影剂，而且不能进行床旁检查，在危重患儿中的应用受到一定程度的限制。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅷ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，它的生成或增高反映了凝血和纤溶系统的激活，对预测血栓形成具有较高灵敏度。对于那些没有明确易患因素而发生血管栓塞的患儿，则需注意是否患有IT［21］。

4.2 IT的诊断

4.2.1 遗传性AT缺乏症肝素辅因子活性测定是本病最佳筛选试验，遗传性AT缺乏症患儿肝素辅因子活性均低下。活性低下者进一步做免疫学试验、交叉免疫电泳和凝血酶活性测定等即可确诊。

4.2.2 遗传性PC尧PS缺乏症蛋白C、S的功能测定方法可先用蛇毒制剂Protae活化后再用发色底物法测定。检测PC活性同样可采用凝固法，但其受到血浆因子Ⅷ浓度的影响，若患儿具有高血脂亦可影响检测结果。含量测定可用火箭免疫电泳法，其血浆正常值为4～5 mg。PC或PS缺乏症患儿将出现PC或PS含量降低或正常，活性降低。国外一项关于PC检测的实验中，采用了建立线性回归模型的方法，通过该实验表明，发色底物法具有更高的特异度和灵敏度，然而其对于Ⅱ型患者缺乏特异性［10］。

4.2.3 其他APC-R可使用改良的APC抵抗试验，包括缺FV血浆稀释法或凝血酶原酶法、FXa法、同斑蝰蛇毒法，阳性者90%为APC-R［22］。在原始的方法中，血浆中FV、FⅧ、PS的水平及肝素等因素都可产生较高的漏诊率和误诊率。凝血酶原G20210A突变常需做基因DNA分析。通常先将目的基因使用PCR技术扩增，再使用HindⅢ限制性内切酶消化后电泳纯化。它的优点在于错误率低，不需要重复测定，不过因其技术要求较高，操作复杂，使其在临床应用具有一定的限制。

5 治疗及预防

对于IT患儿采取治疗措施与否取决于是否处于高凝状态及有无血栓栓塞形成。具有遗传血栓倾向并形成血栓的患儿在治疗上，与非遗传缺陷的患儿最显著的不同，是抗栓药使用的时间较后者长。具有IT的患儿，他们接受的抗凝治疗至少需要6个月，这与没有IT的患儿比较，他们只需要6周到3个月的时间治疗。如果患儿反复发生血栓症，则需要终生抗栓治疗。根据作用机制的不同，抗栓药一般分为抗凝药、溶栓剂及抗血小板药物，目前临床上主要使用前两者来抗栓治疗。虽然一些抗栓药，像肝素和华法林在临床上已广泛使用，但是一些基本的问题，如剂量、有效血药浓度范围、疗效和最佳持续时间都没有完全确定［23］。

5.1 抗凝治疗

肝素是主要的抗凝治疗药物，肝素或类肝素制剂能够通过增强抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的活性，灭活凝血因子Ⅹa，从而阻断凝血过程，有良好的抗凝效果，临床上常用注射给药。华法林可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，口服即可，但所有患儿应该在接受华法林治疗的时候，接受至少5 d的肝素治疗，以防止华法林可能引起的皮肤坏死。

对于儿童来说，针对血栓事件最常用的治疗就是抗凝治疗。常用的药物有普通肝素、低分子肝素和华法林。Massicotte等［24］进行了一次随机多中心对照试验来评价不同抗凝药治疗儿童静脉血栓的效果和安全性。36例患儿接受低分子肝素治疗，40例患儿接受普通肝素或华法林治疗。在3个月的观察期内，其中2例（5.6%）低分子肝素组患儿出现了再发血栓或者死亡，而华法林组患儿中有4例（10%）（OR=0.53； 95%CI：0.05～4.00）出现了再发血栓或者死亡；7例患儿出现出血，其中2例（5.6%）来自于低分子肝素治疗组，5例（12.5%）来自于接受普通肝素或华法林组（OR=0.41；95%CI：0.04～2.76）；5例患儿死亡，其中低分子肝素组1例（2.8%），普通肝素或华法林组4例（10%），有1例因颅内出血而死亡，提示低分子肝素较普通肝素或华法林有更好的治疗效果和安全性。

对遗传性AT缺乏症患儿，常用华法林，若使用肝素，需同时替代补充外源AT-Ⅲ，包括新鲜全血、血浆或AT-Ⅲ浓缩物。对具有临床表现的纯合型PC缺乏的新生儿，建议每12小时使用10～20 mL/kg的新鲜冰冻血浆或者使用PC浓缩剂20～60 U/kg，直到临床症状缓解。在初始稳定后，建议长期使用维生素K拮抗剂、低分子肝素、PC替代物或者肝移植［25］。

5.2 溶栓治疗

溶栓治疗的常用药物包括链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），均可以激活纤溶酶原向纤溶酶转变，促使纤维蛋白溶解，从而使血栓崩解，恢复血流。近年来使用组织纤溶酶原激活物进行溶栓治疗受到关注，O1gun等［26］回顾性研究了多名心脏内血栓或动脉血栓患儿，年龄从1 d到17岁。所有的患儿都接受低分子肝素治疗，同时给予rt-PA，rt-PA的剂量为0.01～0.5 mg/（kg·d），时间3～66 h。11例外周动脉闭塞患儿中有10例，5个心脏内血栓患儿中有3例得到完全康复。有7例患儿中出现鼻出血、黑便和纤维蛋白原浓度减少。所有的出血症状都在停用rt-PA后消失，没有任何患儿需要输血。推断rt-PA可有效治疗心脏或动脉血栓患儿，且耐受性较好，但由于存在出血的风险，目前美国胸科医师协会仅推荐用于危及儿童生命或器官功能时［25］。

5.3 预防

Young等［27］通过对已发表的有关儿童IT危险因素的观察性研究进行META分析，认为对静脉血栓栓塞VTE患儿或有VTE高危因素的患儿进行IT的检测是有临床意义的，同时强调了儿童血栓形成倾向筛查项目的重要性。

当具有血栓形成既往史的患病儿童如处于长期制动、围术期、创伤等易栓状态时，无论其是否具有基因改变，进行预防性抗凝是必要的。某些IT患儿在处于易栓状态时可能并无相关表现，如果家族成员中已经有血栓患者，也需要行预防性抗凝治疗。

综上所述，IT的存在会严重影响患儿的生活质量和疾病预后，该病的诸多问题需要我们进一步研究来解决。IT患儿的早诊断和早治疗成为关键。对于反复血栓形成及特殊部位血栓形成的患儿，应考虑基因因素是否促使其血栓形成，与此同时展开家系的调查、染色体基因的检测［28］。可对制订患儿的治疗方案提供依据，帮助患儿家系中有发病风险的成员，尽可能减少形成血栓的易患因素，当易患因素无法避免时，应采取积极的方案预防血栓的形成。

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Research progress of the children inherited thrombophilia

WANG HuabinZHU Yanping
Department of Neonato1ogy，the First Affi1iated Hospita1 of Xinjiang Medica1 University，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi830000，China

In recent years，more and more inherited thrombophi1ia cases of chi1dren were reported，and the current understanding of the disease is not enough in China.The treatment and prevention of chi1dren inherited thrombophi1ia have not been unified.Thrombosis in chi1dren has various factors，inc1uding mu1tifarious inherited disorders.Epidemio1ogy of the disorders varies，as does the risk of thrombosis.Venous thromboembo1ism is the typica1 presentation.Treatment of thrombosis is re1ative1y uniform，regard1ess of the under1ying genetic risk factor.Ear1y diagnosis and prevention of the chi1dren inherited thrombophi1ia are beneficia1 to the surviva1 rate.

Inherited thrombophi1ia；Chi1dren；Thrombus

R725.5

A

1673-7210（2016）07（c）-0078-04

2016-04-12本文编辑：任念）

王化彬（1990.6-），男，新疆医科大学2014级儿科学专业在读硕士研究生；研究方向：小儿血液系统。

朱艳萍（1975.1-），女，博士，副教授，硕士研究生导师，新疆医科大学第一附属医院新生儿科副主任，主要从事新生儿重症监护和急救、早产儿救治及早产儿营养等研究工作。