中药新药临床研究一般原则解读和起草情况说明＊

刘炳林

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心 北京 100038）

中药新药临床研究一般原则解读和起草情况说明＊

刘炳林＊

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心 北京 100038）

本文就2015年国家食品药品监督管理总局新颁布的中药新药临床研究一般原则（简称“指导原则”）的起草过程和起草工作分工情况进行了说明，并介绍了本指导原则的重点内容和突出特点。指导原则提出中药新药临床研究目的和定位应该符合临床实际，并能够给患者带来临床受益。而且，指导原则规定中药新药上市需要进行风险/受益评估，强调了充分的探索性临床试验的重要性、临床疗效终点指标设计的科学性、临床试验质量控制的重要性。另外，该指导原则明确提高了心、肝、肾脏安全性研究与评价的具体要求，制定了安慰剂制备的原则要求。最后，本文对指导原则制定中尚存的不足之处和未来发展进行了探讨和展望。

新药 中药 临床试验 临床试验一般原则 有效性评价 安全性评价

《中药新药临床研究一般原则》＊＊是在2002年版《中药新药临床研究指导原则（试行）》（简称“2002版指导原则”）[1]总论的基础上修订、撰写而成。2002版指导原则是原国家药品监督管理局为配合2002年颁布的《药品注册管理办法》而出台的中药新药临床研究指导性文件，其中的总论部分主要阐述中药新药临床研究设计和临床研究实施中的基本要求和一般性原则。该原则对指导中药新药临床试验设计和实施等发挥了重要指导作用，也是中医药科研工作的重要参考工具。但是，随着新的《药品注册管理办法》、《药物临床试验管理规范》、《中药注册管理补充规定》等新法规和技术要求的颁布与实施，药物研发人员对中药新药临床研究规律认识的不断深入，以及中药新药临床研究与评价的整体进步，原来的指导原则存在的问题和不足逐渐显现，已经难以起到相应的指导作用，亟需全面修订和重新制定。为此，药品审评中心启动了中药新药临床研究一般原则和相关适应症指导原则的修订、起草工作。本次修订工作，参照2002版指导原则总论的基本要求，并根据新法规、中药新药临床研究的发展、中医药科研水平的提高和认识的发展，参考10余年来国内外相关指导原则[2]和中医药学、现代医学、医学统计学及临床试验过程控制及方法等的新进展，由领域内多位资深专家分别起草并经专家组多次讨论后制定，经国家食品药品监督管理总局审定后完成的。

1 起草过程和项目分工

1.1 起草过程

本指导原则起草制定工作于2012年4月正式启动，并成立了课题组、核心专家组和撰稿组。其中，课题组由国家食品药品监督管理总局药品审评中心中药民族药临床部的李攻戍(组长)、刘炳林、裴小静等组成；核心专家组由王阶、唐旭东、胡镜清等11位领域内资深专家组成。另外，指导原则具体内容由梁伟雄、高蕊、李攻戍、刘炳林、裴小静等中药新药临床试验的一线知名专家、中药临床资深审评专家共同撰写完成。指导原则的具体起草过程详见表1。

2013年10月，指导原则的送审稿完成后，交由药品审评中心中药民族临床部、统计部技术审评人员和资深专家审稿和修订形成修订稿，该版文稿提交国家食品药品监督管理总局审定后于2015年11月正式颁布实施。

1.2 起草项目分工

在制定撰写格式和体例后，为充分体现近年来临床与科研的新进展，我们邀请多位中药新药临床试验的一线专家、中药临床资深审评专家参加撰写工作。根据指导原则的篇幅要求，审定阶段对指导原则的部分内容进行了删减和调整，为使撰写专家的意见完整、详细的呈现，鼓励撰写组成员就各自负责的部分做进一步解读和说明，故将指导原则撰写组成员及工作分配情况介绍如下，以便大家进一步沟通和交流（表2）。

表1 指导原则的具体起草过程

表2 撰写组成员及其工作分配情况

2 指导原则的重点内容及其特点

指导原则主要是关于中药新药临床试验设计、临床试验实施和临床试验评价中的基本要求和一般性原则，共分为12章，总字数约为43 000字，其重点内容和主要特点包括：

2.1 中药新药临床试验的特点

指导原则重点强调了在中医药等传统医药理论指导下的中药新药临床试验应该重视中医证候纳入、观察和疗效评价。中医证候的疗效评价方法应具有科学性，所获得的临床受益应具有公认的临床价值。主治为病证结合模式下中药新药临床试验的重要研究目标，主要疗效指标应选择西医疾病临床结局指标或公认的替代指标。因此，本章节突出强调的是，中药新药临床试验应以研究药物的临床价值为目标。

2.2 制定中药新药临床试验计划及控制研发风险

该章节突出强调在启动临床试验时，根据药物的潜在临床作用制定临床试验整体计划的重要性。这章包括药物的临床定位、临床试验设计方法的科学性、早期探索性临床试验和临床试验质量控制4个部分，重点介绍中药新药临床试验计划和药物临床定位的重要性。在临床试验设计方法的科学性方面，强调了新药临床试验是检验预定假设而不是观察研究，因此在临床试验设计中应预先合理设定主要疗效指标、非劣效或等效“界值”等，否则无法接受其临床试验结果。在早期探索性临床试验部分强调了，加强早期探索研究以降低后期研发风险。临床试验质量控制一节概括了影响药物有效性和安全性评价的临床试验质量控制因素中容易被忽视的环节。

2.3 风险/受益评估

风险/受益评估是药物临床试验和新药上市审评中的重要环节。长期以来，中药新药临床试验审评对风险/收益评估不够重视，甚至有些忽视。为此，新版指导原则强调了该项评估的重要性。该章节重点介绍了风险/受益评估的概念，开展风险/受益评估的条件和要求，如完整的数据库、合理的对照、足够的随访、查实退出研究的原因等。在风险/受益评估重点部分，强调了临床试验总结报告中应提供风险/受益评估的分析与结论，并对风险评估重点和受益评估重点内容要求进行说明。在风险/受益评估原则部分，重点介绍了影响风险/受益评估的相关因素，风险/受益评估与药物临床价值和药物上市价值等概念之间的区别和联系等。另外，还强调了风险/受益评估是一个伴随药物研发和上市后研究的长期过程。

2.4 中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计

该章较为详细的介绍了I期人体耐受性试验设计要点、不良事件/不良反应的观察与判断、Ⅰ期耐受性试验的总结要点、Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题等。该内容虽与2002版指导原则相似，但考虑到目前国内中药新药Ⅰ期临床试验经验仍然不足，需要更为详细的临床指导，故在I期人体耐受性试验设计要点中，详尽介绍了单次、多次给药耐受性试验设计中的主要技术要求：①受试者纳入人群和排除人群标准，在临床试验设计方面，提出为了提高临床试验效率，可以考虑设立安慰剂对照组；②对临床试验病例数和各剂量组的病例数做了原则性的要求；③对给药途径、观察指标、观察时点、临床试验终止指标等要求进行了具体的分析和说明；④在剂量设计方面，介绍了根据药理毒理研究结果，设计“起始剂量”的国际传统使用的4种主要方法，以及“最大剂量”设计的2种方法。

该章还强调了剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则：①在剂量梯度部分，介绍了不同剂量递增原则和每组分配例数原则要求；②在连续给药耐受性试验部分，重点介绍受试者的选择、剂量设计和分组要求，疗程设计的要求。并且，该章在连续耐受性给药的疗程设计要求中，首次提出：当药物所拟定适应症预计临床治疗需要长期给药时（如连续治疗6个月或以上，或者间断治疗的累计时间大于6个月），除非受药物的毒性或药理作用的禁忌，连续给药耐受性试验建议不少于4周。另外，该部还分列出了在Ⅰ期耐受性试验中应注意的5个方面的问题。

2.5 中药新药临床试验设计的一般考虑

该章是新版指导原则中最重要的章节，其涵盖的内容最多，属于中药新药临床试验设计方法学中最主要的部分。该章内容包括10小节：试验目的、试验设计方法、受试者的选择与退出、对照的设置、样本量、给药方案、基线与均衡性、有效性指标的观测与评价、安全性指标的观测与评价和随访。

2.5.1 临床试验目的

首先，临床试验目的是临床试验设计和制定临床试验方案的前提。要确立临床试验目的需要遵循的原则是，一项临床试验设计一般确定一个主要目的，根据需要有时可以有次要试验目的。另外，需要确定试验目的所需依据和临床试验目的规范表述方法，这些是历版指导原则中没有予以重视，而新版指导原则重点强调的内容。

2.5.2 临床试验设计方法

本章涵盖内容较多，也是新版指导原则的核心内容之一，包括临床试验设计基本原则、基本方法和基本类型。首先，基本原则部分强调了临床试验设计时必须遵循对照、随机和重复的基本原则，这些原则是减少临床试验偏倚的基本保障。其次，基本方法部分介绍了药物临床试验最常用的多种随机化方法、盲法和多中心临床试验的要求。另外，基本类型部分介绍了平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计、加载设计和剂量-效应研究设计等类型。由于中药临床使用的重要特点之一是合并用药较多，特别是中药和化学药物或临床标准治疗合并的加载治疗情况较多。因此，新版指导原则把加载设计作为一种特殊的设计类型重点进行讨论；另外，中药的“剂量-效应”研究一直是中药新药临床试验的薄弱环节，故新版指导原则重点讨论了中药新药的剂量效应研究和设计，并对中药复方制剂、有效部位和有效成分制剂的剂量研究做出了较为具体的规定和要求。虽然，对于有些类别的中药要求似乎偏高，但鉴于中药新药研究现状和临床剂使用量多数偏小的实际，通过新药的剂量-效应研究找到其合理有效的临床使用剂量对于中药新药的研发显得十分重要。

2.5.3 样本量

样本量部分是新版指导原则新增内容。考虑到样本量的估计是临床试验设计的关键点之一，而国内在新药临床试验设计中往往不重视对样本量估计现状，新版指导原则请统计学专家专门将样本量估计作为一节，重点介绍样本量估计需要考虑的因素、样本量估计的方法等。

2.5.4 给药方案

在本章节的给药方案一节，说明了给药剂量、给药方法、疗程与合并治疗的规定。考虑到中药新药临床试验的实际情况，新版指导原则在该部分增加了合并治疗的规定，并从临床试验符合医学伦理、符合公认的临床治疗原则、合并治疗对药物安全性和有效性的影响等五个方面进行分析和说明。

2.5.5 基线和均衡性

本章节的基线和均衡性部分是新版指导原则新增加的内容，该部分主要说明了基线的概念、基线包括的人口学特征等十余项指标、因素或特征；基线值的取得需要注意的问题以及基线数据的分析与均衡相关问题，以提醒临床研究者重视临床试验基线问题。

2.5.6 有效性指标观测与评价

有效性指标观测与评价是药物临床试验的核心工作。该部分明确提出了疗效指标主要包括疗效观测指标、以疗效观测指标为基础用于药物疗效比较的评价指标（即疗效评价标准），并对疗效观测指标所涵盖的范围、临床观测指标与临床结局指标、替代指标等相关概念的联系与区别进行了分析和说明；还对主要疗效指和次要疗效指标概念、选择要求等进行了说明和规定，为临床试验设计中主、次要疗效指标的设计和选择提供指导。同时，考虑到实际工作中常出现的问题和错误认识，该部分对临床疗效评价中基本要求、原则进行了详细的分析说明。另外，该部分还详细介绍了疗效指标观察和测量的关注点以及疗效指标观测时点设置中需要关注的问题。限于篇幅要求，在疗效观测与评价方面，还有很多问题未能详细说明，因此，本人将继续对药物临床试验中疗效指标的分类、疗效评价指标的制定、选择和评价等问题进行解读和说明[3，4]。

2.5.7 安全性指标观测与评价

安全性指标观测与评价也是药物临床试验的核心工作。新版指导原则中，安全性研究和检查方面增加和修订的内容较多。例如，根据国际通行的药物临床试验安全性研究的要求[2]，明确提出了用于长期治疗不危及生命疾病的药物（如连续治疗6个月或以上，或间断治疗的累计时间大于6个月），暴露 6个月的受试者需要 300-600名，暴露1年的受试者需要100名的要求。在安全性指标检查要求中，分为了必须检查的项目和视情况需要增加的指标。其中，在必须观察的安全性指标中，心、肝、肾功能安全性检查指标中都有所增加，如肝功能要求至少检查丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶5项指标，肾功能相关检测指标有尿常规及尿沉渣镜检、微量白蛋白尿（推荐使用UACR）、血清肌酐（Scr）和/或eGFR、尿NAG酶，而心脏功能相关检测指标要求有十二导联心电图（需常规观察ST-T改变、病理性Q波、各种心律失常、QT/QTc间期）。而视情况增加的安全性指标主要包括12种情况，如发现药物可能有潜在的心脏毒性时，需增加心脏肌钙蛋白I或T，脑钠肽或氨基末端脑钠肽前体及超声心动图检查；若发现药物可能有潜在的肾脏毒性的，增加血清胱抑素C、eGFR；当肝功能检查发现TBil增高时，应追查直接和间接胆红素；当肾功能检查发现尿常规检查尿蛋白阳性、且1-2周后复查仍为阳性者，增加24 h尿蛋白定量检查；尿沉渣镜检发现血尿、且48 h后复查仍有血尿者，增加尿红细胞位相检查；连续2次尿NAG酶升高2倍及以上者，增加其他肾小管功能检查指标，如尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白等。

安全研究设计及实施要点强调了安全性观察与检测方法的质量控制，如检测采血条件的标准化和实验室检测方法的标准等。安全性指标检测时点的设置需符合疾病发生发展变化的规律、相关指标变化规律及药物特点等因素，对长期用药需要进行多次安全性检测而不是仅治疗前后各检测一次。并且，实施要点还明确提出了对实验室检测指标异常值的复查及随访的要求。而在安全性研究设计和实施要点中，还提出了严重不良事件（反应）或重要不良事件（反应）的处理及评价、不良事件（反应）严重程度确定的要求和规范记录合并治疗的要求。另外，在不良事件术语及标准化方面，建议使用统一规范的标准，如国际公用的MedDRA等。同时，在安全性数据集的构成部分，明确了安全性数据集的定义和安全性数据的汇总要求；在安全性数据的分析方面，强调了分析药物的暴露程度说明、临床不良事件与药物的相关性分析及其组间比较和针对严重和重要不良事件及不良反应病例的分析说明。最后，在不良事件与药物因果关系的判定方面，提出了因果关系判断的5个分级以及作为确定药物不良反应发生率的等级要求。

2.6 中药新药临床试验质量控制

良好的质量控制是保障临床试验获得有效数据的必要条件。临床试验质量控制较差是目前中国新药临床试验普遍存在的问题。该章节从主观症状评价或量表、实验室检测指标、非实验室检查指标、受试者选择及疗效评价和临床试验原始数据采集等五个方面的质量控制提出了要求。质量源于设计，因此，临床试验质量的控制应该在临床试验方案设计时预先考虑，详细的临床试验设计是提高临床试验质量的前提。

2.7 中药新药临床试验用安慰剂研制的要求

安慰剂在中药新药临床试验中较为常用，在中药新药临床试验用安慰剂研制的要求章节中，对安慰剂制备提出了7个方面的要求。对安慰剂研制做出详细具体的要求也是新版指导原则新增添的内容。

2.8 中药新药临床试验中心肝肾安全性评价

为了加强中药新药临床试验中心肝肾安全性评价的要求，新版指导原则专门列出3个章节讨论中药新药临床试验中心、肝、肾安全性评价的要求，即第十章节的肝脏安全性评价要求、第十一章节的心脏安全性评价要求和第十二章节的肾脏安全性评价要求。

2.8.1 肝脏安全性评价的要求

随着中药引起肝损伤事件逐渐增多，新药临床试验中出现严重肝损伤事件造成临床试验终止[5]，个别已上市中药因药物性肝损伤而影响其临床使用＊，中药新药临床试验中的药物性肝损伤问题越来越引起重视。新版指导原则参照国外对药物性肝损伤相关指导原则＊＊，对药物性肝损伤的分类、严重程度分级、药物性肝损伤的评价要点进行了详细的说明，特别是对判断严重药物性肝损伤的预警信号的海氏法则进行了详细的介绍，为新药临床试验和评价中药物肝损伤判断提供了依据。并且，该部分内容对决定停药的判断依据及处理要求做了规定，以防再次出现仙牛健骨颗粒事件[5]。在肝功能检测的时点部分，对药物临床试验中肝功能指标检测次数做出了具体的规定，如若药物的疗程≤2周，至少需要在治疗前、后各进行1次检测；疗程＞2周的受试者应在治疗前、治疗开始后2周各进行1次检测，此后至少应每4周进行1次，时间应持续12周以上。

2.8.2 心脏安全性评价的要求

在心脏安全性评价方面，也参照了国外相关指导原则的要求＊，提出了药物性心脏损伤程度的评价标准，心脏安全性评价检测指标、检测时点和次数的要求，以及视情况增加的心脏安全性评价指标的要求等。

2.8.3 肾脏安全性评价的要求

随着以马兜铃酸肾病为代表的中药引起肾脏损害的案例逐渐增多＊＊，如何加强中药新药临床试验中肾脏安全性研究和评价成为大家十分重视的问题。新版指导原则专门列出一个章节讨论肾脏安全性评价要求，在研究与评价要求中对药物性肾损伤的发病机制、药物性肾损伤的诊断依据、药物性肾损伤的诊断与分级标准、肾脏安全性评价指标和药物性肾损伤的处理原则进行了详细的说明。特别是在肾脏安全性评价指标中，提出了常规肾脏安全性评价指标和视情况增加的肾脏安全性评价指标，指标涵盖了肾小球损伤和肾小管损伤等几个方面，并对检测时点和检测的次数等做了要求和规定。

3 总结与展望

新版指导原则提倡从中药新药研发角度来进行新药临床试验的总体计划和临床试验设计，针对临床试验设计中的主要问题，提出了较为详细的指导和要求，细化了探索性研究、疗效指标设计、确定和评价的要求。同时，也明确了安全指标检测的具体指标、检测要求以及安全性结果的评价原则和标准等，具有较高的指导性和操作性。

由于各种原因，新版指导原也存在一些不足，主要包括以下4个方面：

（1）中医药的特点不够突出

新版指导原则主要针对病证结合模式下的中药新药技术审评[6，7]。由于中医药的复杂性，尤其是中医证候复杂性[8]，其标准化工作存在一定难度。虽然，近年来对新药临床试验中的中医证候研究并不少，但缺乏证据充分、具有共识性的成果[9-11]。因此，新版指导原则对新药临床试验中的中医证候问题讨论不多，这使得新版指导原则在反映中医药特色方面稍显不足。但是，我们相信随着中医药学的研究发展，我们将逐渐建立符合中医药特点的中药新药临床研究和评价体系。

（2）尚未能吸收国际Ⅰ期临床试验安全性要求的最新进展

近年来，因为Ⅰ期临床试验出现安全性问题，国际相关组织对Ⅰ期临床试验相关要求进行了修订完善[12]，但新版指导原则还未吸收这些内容。随着EMEA等国外相关机构对Ⅰ期临床试验安全性技术要求的完善[13]，我们也将进一步完善我们的指导原则，以进一步保障首次进入人体试验的安全性。

（3）中药使用剂量问题

中药使用剂量差距巨大[14]，同一味药材，在中成药中使用剂量可相差数十倍，为了促进和鼓励中成药进行剂量研究，本指导原则对中药新药的剂量探索研究提出了具体要求，但作为量效关系不太容易发现的中成药是否合适，尚需要进一步的积累更多的经验，为将来的修订完善提供更多的依据。

（4）药物性肾损害的安全性指标的准确性问题

新版指导原则在安全性指标中增加了肾功能检测指标，目的是希望能对检测药物肾损害发挥作用，但其安全性指标是否能准确反映肾损害的程度，其判断标准是否准确尚存在一些争议[15]。随着反映肾损害生物标志物国际共识的形成，我们逐步完善这个问题。另外，我们还需要在临床试验和技术审评中逐步积累经验，新版指导原则中提出的一些新要求和规定有待于进一步检验、总结，并在具体执行过程中发现问题，为将来指导原则的进一步修订和完善提供依据。我们相信通过大家的不懈努力，将会逐步建立起以中药新药临床研究指导原则为主要内容的、符合中医药特点的中药新药临床评价体系。

参考文献

1 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行). 北京: 中国医药科技出版社,2002：3-49.

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3 刘炳林. 药物临床试验中疗效评价指标及常见评价方法. 中国新药杂志,2016,25(18)：2074-2077.

4 刘炳林.药物临床试验中有效性指标的分类. 中国新药杂志, 2016,25(10)：1103-1107.

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6 许伟明,胡镜清,厉将斌,等. 当代中医辨证方法的系统回顾与研究展望. 中医杂志2016,57(18)：1531-1539.

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11 李先涛,张伯礼. 证候诊断标准研究的迫切性和可行性. 天津中医药, 2007,24(1)：36-38.

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13 范鸣. EMEA发布药品首次用于人体研究的指导原则. 药学进展, 2008, 32(1)：48-53.

14 章炫华. 论中医临床中合理运用药物剂量. 现代医药卫生, 2003, 19(2)：195-196.

15 Dieterle F, Sistare F, Goodsaid F, et al. Renal biomarker qualification submission:a dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium. Nat Biotechnol, 2010, 28(5)：455-462.

Interpretation and Drafting Instructions of General Guidelines of Clinical Trials on New Drugs of Traditional Chinese Medicine (TCM)

Liu Binglin
(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

This paper described the drafting background, including the process and division of labour, of the general guidelines of clinical trials on new drugs of TCM (hereinafter called “the guideline”) published by China Food and Drug Administration (CDFA) in 2015. The paper mainly introduced the key content and outstanding characteristics of the guideline. The guideline indicated that purpose and target of the clinical trials on the new drugs of TCM should be in accordance with clinical practice and bring clinical benefits to the patients. Besides, the guideline stipulated that the risk/benefit assessment was requisite before marketing a new drug, emphasizing the importance of adequate exploratory clinical trials, scientificalness of the disignation of the endpoints of clinical efficacy, and the significance of the quality control of clinical trials. The specific requirements for the safety evaluation of the heart, liver and kidney was raised and a request for the preparation of the placebo formulated in the guideline. At the same time, the existing problems and the future development of the guideline are discussed in this paper.

New drugs, traditional Chinese medicine, clinical trials, the general guideline of clinical trials, effective evaluation, safety evaluation

10.11842/wst.2016.12.008

R2

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-12-14

修回日期：2016-12-23

＊ 通讯作者：刘炳林，医学博士，主任医师，主要研究方向：中药新药临床研究与评价。

＊＊ 国家食品药品监督管理总局. 中药新药临床研究一般原则, 2015. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/134582.html

＊ 药品不良反应信息通报(第17期): 关注痔血胶囊引起的肝损害, 2008年10月28日. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/33571.html

＊＊ Guidance for Industry Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). July 2009, Drug Safety. http:// www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.html.

＊ nternational Conference on Harmonisation of Technical Requirementsfor Registration of Pharmaceuticals for Human Use. E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-AntiarrhythmicDrugs.http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Efficacy/E14/E14_Guideline.pdf

＊＊ 药品不良反应信息通报(第6期): 警惕含马兜铃酸中药的安全性问题、左旋咪唑等咪唑类驱虫药与脑炎综合征、盐酸芬氟拉明的心血管系统严重不良反应, 2004年04月15日. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/11278.html