重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌

重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度及病死率均较高，根治性手术切除仍是首选方案。但大部分患者发现时存在肝功能差、门脉癌栓、转移、肿瘤巨大、瘤体位置特殊等因素，已无法进行手术治疗。经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是无法手术切除的中晚期肝癌的重要治疗方法之一，但单独使用远期疗效仍难以达到理想的效果，原因可能是TACE术后肿瘤组织缺血缺氧，使血清低氧诱导因子1α(HIF-1α)表达增加，进一步上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达[1]，从而促进肿瘤新生血管的形成，降低TACE疗效。重组人血管内皮抑制素是阻止肿瘤新生血管生成的靶向治疗药物，通过作用于肿瘤新生血管的内皮细胞，阻碍血管内皮细胞的增殖和迁徙，能够对抗VEGF的促血管生成作用[2-3]，可减少肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤侧支循环建立。因此，本研究拟观察重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取2011年7月～2014年6月入我院的中晚期原发性肝癌患者70例，其中男性40例，女性30例，年龄30～75（48.32±4.42）岁；病灶直径2.0～13.0（5.62±0.45）cm；肝功能Child-Pugh分级均为A或B级。所有患者均经肝穿刺活检、甲胎蛋白（AFP）检测、影像学检查、乙肝病史等确诊为原发性肝癌中晚期，且由肝胆外科会诊无手术指征，无TACE及重组人血管内皮抑素使用禁忌证，预计生存期＞90 d，PS评分≤2分。患者治疗意愿，分为对照组（n=36例）和观察组（n=34例）。所有患者均已履行知情告知义务，并签署知情同意书。治疗方案通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组：采用Seldinger法，通过在股动脉穿刺插管至肝固有动脉，并超选至肿瘤供血动脉，造影观察肿瘤染色，确定肿瘤病灶后，将多柔比星40 mg、顺铂40 mg、5-氟脲嘧啶1 g等化疗药物与4～10 ml碘化油制成混悬乳剂后，经导管将上述混合液注入肿瘤组织的供血动脉。

观察组：在TACE术前，静脉滴注重组人血管内皮抑素（商品名：恩度；山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088）15 mg，连用5 d；然后再接受TACE治疗，术中将重组人血管内皮抑素30 mg加入化疗药物和碘化油制成的混合液内，经导管注入肿瘤组织的供血动脉；术后再次给予重组人血管内皮抑素15 mg静脉滴注，连用7 d。

所有患者均行2次TACE治疗，两次TACE之间间隔1个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判断标准 观察治疗前后肿瘤大小情况，使用WHO制定的实体瘤客观评价标准评判疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定病情（SD）和病情进展（PD）。疾病控制=CR+PR+SD。

1.3.2 血清VEGF和AFP水平 分别在治疗前和治疗后1 w、3 w，采集患者外周静脉血5 ml，离心后取血清，采用ELISA法检测血清VEGF水平，试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供；采用日本东曹AIA-1800型全自动免疫发光分析仪测定（化学发光法）AFP水平。

1.3.3 毒副反应 观察记录治疗期间患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 利用SPSS13.0软件包进行数据处理，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验，计数资料比较则采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 治疗结束后1个月，使用增强CT检查肿瘤变化情况进行疗效评价。观察组疾病控制率为 85.3%，显著高于对照组的63.9%(P＜0.05，表1)。

2.2 两组血清AFP及VEGF水平比较 治疗后，两组AFP水平均较治疗前明显降低 (P<0.05)，而观察组的降低幅度大于对照组；治疗后两组VEGF的变化与AFP不同，对照组水平VEGF水平升高，而观察组则降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组毒副反应发生比较 两组毒副反应主要为恶心、呕吐、骨髓抑制，但程度均较轻，均在可控范围，给予对症处理后好转。两组均无出血、肝功能Child-Pugh分级为C级的病例，两组毒副反应发生率比较无统计学差异(P>0.05，表4)。

3 讨论

流行病学研究表明，原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，预后差。原发性肝癌患病率是全球肿瘤发病的第5位，每年新发病人数大约56.4万人，其中80%在亚洲，而在我国每年新发病的原发性肝癌病人高达30万人左右，已成为癌症死亡原因的第1位。

由于肝癌早期不易被发现，确诊时80%的患者已无法手术治疗，而且手术切除后大量患者肝癌易复发。因此，目前对肝癌的治疗除手术切除外，介入治疗即肝动脉化疗栓塞 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是最主要的治疗方法之一。但TACE治疗原发性肝癌长期生存率仍较低。1、2、3年生存率在60%、23%、13%左右。TACE绝大部分效果来自于碘化油栓塞。因此，如何增加TACE的效果，同时防止TACE后肿瘤供血侧支循环建立、肿瘤血供恢复、肿瘤复发是目前中晚期肝癌治疗中面临的一大难题。

重组人血管内皮抑制素可以作用于VEGF的受体KDR，阻止VEGF与内皮细胞结合，进而阻断VEGF效应，发挥抗血管生成的作用[4]。大量临床前研究和临床研究[5]都证实，直接和间接的抗血管生成治疗能使肿瘤血管发生正常化。肿瘤血管正常化后，更有利于运输治疗药物到肿瘤细胞，提高治疗效果。本研究观察组在TACE术前给予静脉滴注重组人血管内皮抑制素，使肝癌血管正常化，更利于TACE术中所用重组人血管内皮抑制素及化疗药物进入肿瘤，提高疗效。术中将重组人血管内皮抑制素与碘化油和化疗药物乳化后注入肿瘤血管，有利于抗血管生成作用持续缓慢的发挥，抑制肿瘤微环境的VEGF水平。术后再次连续使用7 d重组人血管内皮抑制素，可降低血清中VEGF高表达，阻断肿瘤血供的恢复。本研究结果发现，两组VEGF水平治疗前是基本相同，对照组经TACE后1 w时，VEGF表达达到峰值，推测与肿瘤组织及细胞缺血、缺氧有关，其可诱导缺氧诱导因子1α（HIF1α）表达，增加VEGF基因转录，使VEGF mRNA稳定性增加，上调VEGF及其受体的表达，以及癌细胞和血管内皮细胞之间相互影响、双向旁分泌VEGF等产生综合生物效应的结果。此后TACE后3 w时，VEGF表达水平出现缓慢下降，但仍高于治疗前水平，略下降，考虑TACE持续作用，肿瘤细胞逐渐凋亡，分泌VEGF减少。相反，观察组经恩度全疗程参与治疗后，VEGF的表达水平呈持续下降趋势，也没有出现中途的反弹，而其治疗效果较对照组得到改善，疾病控制率达到 85.3%，显著高于对照组的63.9%。

在血清AFP水平方面，同样观察组治疗前后血清AFP下降幅度也是明显大于对照组。此外，加入恩度后，观察组在毒副反应方面与对照组之间没有表现出明显差异，说明该治疗方法是安全的。虽然使用重组人血管内皮抑制素理论上存在出血风险，但在本研究中并未出现。有研究表明,抗血管生成与栓塞治疗相结合,可以增强肿瘤的栓塞疗效[6]，与本研究结论一致。

综上所述，重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌可以有效提高疗效，且不增加毒副反应，值得进一步探索研究。

[1] 郭振英，曹伯良.血管内皮生长因子及相关促肿瘤血管生成分子及靶向治疗[J].中华病理学杂志，2010,39（4）：282-285.

[2] Jubb Am，Hurwitz HI，Bai W，et al.Impact of vascular endothelial growth factor-A expression，thrombospondin-2 expression，and microvessel density on the treatment effect of bevacizumab in metastatic colorectal cancer[J].Clin Oncol, 2006,24(2):217-227.

[3] 王革芳,程永德,王咏梅,等.静脉滴注重组人血管内皮抑素联合动脉灌注化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床观察[J].介入放射学杂志,2009,l8(4)：270-273.

[4] Ling Y,Yang Y,Lu N,et al.Endostar,a novel recombinant human endostatin,exertsantiangiogenic effect via blocking VEGF induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,361(1):79-84.

[5] Fukumura D, Jain RK. Tumor microvasculature and microenvironment:targets for anti-angiogenesis and normalization [J].Microvasc Res,2007,74(2-3):72-84.

[6] Wang Z,Li Z.Antiangiogenic therapy combined with TACE-more beneficial therapeutic effect in HCC[J].Aliment Pharmacol Ther, 2010,31:1153-1154.

陈 滔，张 涛，朱亚杰，李 东，李 焱，刘明昌，程 朋

目的观察重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌的疗效。方法 选取70例中晚期原发性肝癌患者，按患者治疗意愿分为对照组（36例）和观察组 （34例），对照组给予TACE治疗，观察组在TACE基础上联合重组人血管内皮抑素治疗。治疗结束后，观察比较两组的疗效及毒副反应。结果观察组疾病控制率为 85.3%，显著高于对照组的63.9% (P<0.05)；治疗后，两组AFP水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，而观察组的降低幅度大于对照组；治疗后对照组VEGF水平升高，而观察组则降低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组毒副反应的发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论 重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌可以有效提高疗效，且不增加毒副反应，值得进一步探索研究。

重组人血管内皮抑素；经肝动脉化疗；栓塞术；肝癌

Treatment of metaphase and advanced HCC by endostatin combined with TACE

Chen Tao,Zhang Tao,Zhu Yajie,Li Dong,Li Yan,Liu Mingchang,Cheng Peng Center for Diagnosis and Treatment of Tumor, General Hospital of Chengdu Military Command,Chengdu,Sichuan,610083,China

endostatin;TACE;embolization;liver cancer

R 735.7

A

1004-0188（2016）04-0353-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.002

2015-12-18）

中华国际医学交流基金项目(CIMF-F-H001-210)

610083成都，成都军区总医院肿瘤诊治中心

程 朋，电话：028-86570502，13908188725;E-mail:chp912@sina.com

[Abstract] ObjectiveTo explore the curative effects of endostatin combined with TACE on metaphase and advanced HCC.MethodsSeventy cases of metaphase or advanced HCC were selected and divided into observation group(34 cases)and control group (36 cases)according to the treatment intention.The patients in the control group were given TACE only,while those in the observation group were given TACE combined with endostatin.The curative effects and adverse reactions were observed and compared between the two groups after the treatment.ResultsThe disease control rate of the observation group was 85.3%which was significantly higher than that of the control group(63.9%)(P＜0.05).After the treatment,the levels of AFP in the two groups significantly decreased(P＜0.05),while the decreasing extent of the observation group was larger than that of the control group.The VEGF levels of the control group increased,while those of the observation group decreased after the treatment.The difference was significant(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P＞0.05).ConclusionTACE combined with endostatin can improve the curative effects on metaphase and advanced HCC without additional side effects,which is worthwhile to be further studied.