挤压伤-挤压综合征治疗的研究进展

王　鑫　综述　吕　琪，侯世科　审校

挤压伤-挤压综合征治疗的研究进展

王鑫综述吕琪，侯世科审校

挤压伤-挤压综合征（crush injury-crush syndrome，CI-CS）是地震、建筑物或山体倒塌等灾害事件中的常见病和多发病，除局部挤压伤外，CI-CS常合并低血容量休克、急性肾衰竭、高钾血症等一系列全身并发症。早期诊断和治疗可提高生存率。近年来，随着研究不断深入，治疗原则不断改进，笔者对CI-CS治疗的研究进展进行综述。

挤压伤；挤压综合征；治疗

地震的巨大破坏性导致挤压伤-挤压综合征（crush injury-crush syndrome，CI-CS）患者成批出现，尤其是发生在人口密集居住区的地震。近些年，我国地震频频发生，唐山地震、汶川及玉树地震、台湾地震等高量级地震导致数以百万的伤亡，地震导致躯干或头部外伤或窒息死亡外，CI-CS形成了震后的另一死亡高峰［1］。因此，CI-CS的治疗至关重要，笔者将结合近年来的研究进展，对CI-CS的治疗进行综述。

1　简　介

CI-CS是指人体肌肉丰富的部位受到长时间挤压所致的低血容量性休克、高钾血症及急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）为代表的系统性病变。人体骨骼肌占体重的40%，包含了身体75%的钾［2］，受压后肌肉组织缺血缺氧，肌细胞膜生理发生改变，通透性增加，解除压迫进行再灌注，膜内外液体重新分布，大量钾离子进入血液循环，引发心脏骤停；大量液体进入第三间隙，形成水肿及低血容量休克，缺氧导致乳酸生成增多，出现酸碱平衡紊乱；另外存在于肌细胞中的肌红蛋白、尿酸盐及磷酸盐等进入血液循环，形成酱油色肌红蛋白尿，并沉积于肾脏远曲小管，导致ARF。若未能给予积极适当的干预，病情会进一步发展，如呼吸窘迫综合征、弥散性血管内溶血、败血症、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等危及生命。目前，国际上尚未有明确的针对挤压综合征的治疗指南，2012年欧洲肾脏最佳实践和肾脏协会的国际肾脏灾难救助工作小组（renal disaster relief task force，RDRTF）发表了《大型灾难挤压伤患者管理的推荐》［3］（以下简称《推荐》），包括了现场、医院医疗救治及后勤支持，为灾难期间提供服务的医务和救援人员提供了有效的指导方案。

2　治　疗

2.1液体复苏与药物治疗长时间持续的挤压导致组织缺血缺氧，血管内皮细胞破坏渗透性增加，解除压迫后大量体液迅速漏出到组织间隙形成局部水肿，致全身血容量较少，血压降低，是挤压综合征致死的一个重要原因，经过积极的液体复苏治疗，不仅可有效改善患者的低血容量状态，更重要的是可维持肾脏灌注，从而减少ARF的出现，CI-CS病死率可从先前的约100 %降至20 %以下［4］。

2.1.1治疗时机与剂量液体复苏的早期应用，甚至在未解救出来之前，对患者病情的改善非常有利，但若无法实现，应在解救出时即刻进行，可有效减少ARF的发生，并相应减少透析的应用，提高存活率［3］。废墟下的液体复苏则要注意解救时间，若超过2 h，液体入量至少要减少一半［1］；对于复苏剂量的选择存在争议，大多学者支持12 L/d的剂量。在未发现诸如骨筋膜室综合征等不良反应的情况下，伤前健康的成年患者，可考虑加大液体入量至 20 L/d［5］。然而资源的短缺及大规模灾难导致的挤压伤员成批出现使超大量的液体复苏不能实现，因此《推荐》指出在对患者不能实现密切监测的情况下要限制液体量3～6 L/d，并通过观察尿量来管理液体复苏，避免高入低出，出现血压升高、血容量增多，恶化病情。另外，复苏剂量的多少要因人而异，比如老人、儿童及灾难前存在基础病的人群，大量液体输入需要医护人员的密切观察，在检测仪器缺乏的情况下要慎重大量应用。环境与液体温度也是两个重要影响因素，要注意保持患者体温及复苏液的温度。

2.1.2复苏液种类晶体与胶体的选择一直以来备受争议，《推荐》认为晶体液优于胶体液。赵严等［6］提出小量高渗羟乙基淀粉与大量生理盐水联合应用能提高血容量，改善低血压状态，是挤压伤的最佳治疗方案，单独大量应用高渗生理盐水可导致电解质及酸碱平衡进一步紊乱。但在混乱的灾难现场，大批伤员出现及物资匮乏，给予少量高渗溶液不失为好的解决办法。有研究表明晶、胶联合应用在预防急性肾损伤方面效果显著，其可有效减少内皮细胞损伤，对抗局部氧化应激，维持抗-促炎平衡，提高生存率具有明显的优势［7］。

2.1.3佐剂循环血液中的肌红蛋白可自由通过肾小球到达肾小管，当pH为6.5～7.5时，肌红蛋白沉淀率为4 %，而当pH下降到5.0时其沉淀率升高到73 %［8］。挤压伤概念的提出者Bywaters等［9］证明肌红蛋白就是ARF的罪魁祸首，碱化尿液可保护肾脏免于肌红蛋白的损害，开创了CI-CS临床碱化尿液治疗的先河，应用碳酸氢盐不但能加快肌红蛋白的排泄，抵抗高钾，还能减少透析的需要，但需防范代谢性碱中毒及转移性钙化的形成，利用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺替代避免碱中毒的形成。甘露醇利用其高渗性在早期能有效降低筋膜室内压，减少肌细胞水肿坏死，从而减少毒素入血，并降低截肢风险，是CI-CS治疗的另一种常见佐剂，但该药的应用存在争议，后期无尿时使用易引起高血容量，恶化肺水肿，老年患者尤甚［4］。高钾电解质紊乱时，可以利用钙离子对抗高钾的心脏毒性，但只有症状严重时才考虑使用，并不主张早期应用钙剂，因为后期储存在损伤的肌细胞中的钙释放可导致恶性高钙血症，加剧肌细胞自溶过程［3］。

另外，地塞米松是抢救危重患者必不可少的药物，具有抗炎、抗休克及自身免疫抑制等作用。实验证实高剂量地塞米松能够减弱挤压伤大鼠系统性炎性反应及活性氧的产生，提高患者生存率［10］；疼痛是一种不容忽视的症状，它不仅关乎患者的情绪，更与病情的转归及并发症的发生密切相关，因此专家指出不要犹豫使用麻醉类镇痛药来减轻疼痛［11］；还原性谷胱甘肽的前体N-乙酰半胱氨酸，可与氧自由基反应发挥抗氧化的细胞保护作用［12］。褪黑素是一种多效性的细胞因子，其作为自由基清除剂，具有抗炎抗氧化的作用，保护缺血后的组织［13］。有研究表明在损伤早期，褪黑素可促进星形细胞增殖，减少细胞凋亡，抑制炎性细胞浸润等［14］，可作为CI-CS的辅助治疗。

2.2血液净化治疗CI-CS病死常见于肢体解救出后的12 h内，多是由于电解质紊乱导致的，如致命性高钾血症；骨骼肌遭到外力挤压，横纹肌溶解，大量肌红蛋白释放入血，形成管型阻塞肾小管；此外还有大量炎性介质如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等的浸润。血液净化可对这些毒性物质进行有效清除，重建内环境稳态，有效治疗急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），《推荐》建议适当放宽血液净化对CI-CS的治疗指征。但是在资源匮乏、交通不利的灾难现场，适度是一切干预措施的原则，并非完全彻底的透析就是有益的。

2.2.1治疗时机日本学者Shigemoto等［15］研究了血液净化对挤压伤的治疗效果，指出任何血液透析方法都不能解决已形成的ARF，应在早期纠正高肌红蛋白血症。但早期的定义并不明确，部分学者倾向于利用肾损伤分级，通过ARF轻重来确定透析的起始，并提出其对ARF的预见性作用［16］。挤压伤的主要特点是横纹肌溶解，但在ARF形成前除了肌红蛋白还有其他各种有毒物质释放入血液，救治中常通过相关症状判断，来进行早期血液净化。Karvellas等［17］的研究也显示早期血液透析，无论是连续性还是间断性，都能提高患者生存率，但同时表明对于重症ARF，患者全身系统性病变明显，血液透析则成为一种独立的危险因素，需谨慎应用。至于透析时机目前仍存在争议，应进一步确定透析应用的指标，从而进一步确定透析的起始。

2.2.2治疗方式治疗形式随着医疗技术的不断进步，血液净化种类与形式不断改进，有血液透析滤过、血液灌流、血浆置换、免疫吸附、连续性肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）等。肌红蛋白催化产生活性氧，随后导致脂质过氧化及肾小管线粒体损伤。有证据表明连续性静-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）能有效去除循环血液中的肌红蛋白，而普通血透效果并不明显［18］。然而，后方医院大型透析机器在地震环境中并不适用，进而研究了具有体积小、机动性好、抗震及性能稳定等特点的便携式血液净化机［19］，在一定程度上克服了这一难题。本课题组前期利用便携式连续血液净化机，通过CVVH验证了其对CI-CS治疗的有效性和安全性［20］。

2.3生物治疗

2.3.1骨髓间充质干细胞（marrow mesenchymal stem cells，MSCs）骨髓间充质干细胞拥有广泛分化的潜能，易分离，倍增时间短，是CI-CS挤压伤的一种新型治疗模式。研究发现MSCs通过旁分泌或自分泌的形式分泌一些生长因子［21］，促进肌肉生长分化，并能使慢肌纤维向快肌纤维转变从而促进肌肉功能恢复［26］。

关于MSCs的治疗模式，von Roth团队［22，23］研究了MSCs在局部肌肉及动脉内应用，证明了两种模式都有利于肌肉的再生与修复。CI-CS是一种系统性病变，其涉及多个系统、多个脏器，笔者认为血管内应用可使其到达全身各个组织器官，疗效更快更好。创伤初期，机体处于高度的应激状态，因此大多于创伤后一周应用。该团队对应用剂量也做了比较，发现随着剂量的增加，肌肉收缩力的提高差异有统计学意义［24］。

2.3.2细胞因子MSCs的研究结果将治疗的方向引向分子与细胞治疗，如纤维母细胞生长因子、褪黑素、凋亡蛋白的抑制剂等，更进一步丰富了挤压伤的治疗领域。

纤维母细胞生长因子-2（fibroblast growth factor，FGF-2）是一种多效性的细胞因子，具有成肌细胞增殖特性［25］。将稳定的FGF-2，或利用转基因技术使FGF-2过度表达的成肌细胞［26］，局部应用于损伤部位，可促进成脂分化并通过纤维母细胞生长因子受体依赖途径促进肌细胞再生、血管生成及肌力的加速恢复并减少细胞凋亡。

此外，粒细胞集落刺激因子能增加损伤肌肉内星形细胞的增殖，减少细胞凋亡［27］，并诱导MSCs归巢到损伤肌肉间接发挥治疗作用［28］，但目前还没有两者同时应用的疗效研究。

凋亡大于增殖可能是肌肉功能不能完全恢复的一个原因，半胱天冬氨酸酶家族是凋亡蛋白酶，在细胞凋亡过程中起关键作用，研究表明抑制该蛋白酶能够在损伤后期提高肌肉的肌力恢复，减少肌细胞萎缩凋亡，发挥治疗作用［21］。

2.4气体干预在生理状态下人体自身会产生一些内源性气体信号分子，通过各种信号途径对细胞产生保护作用，如氧气、一氧化碳、一氧化氮等。而对于CI-CS这种病理状态下，给予外源性气体介质也能起到细胞保护的作用，从而促进损伤细胞的再生与修复。

氧几乎是一切细胞代谢所必需的，挤压伤后，肌细胞缺血缺氧，水肿-缺血又形成了恶性循环，高压氧是CI治疗的一个不容忽视的重要手段，将患者处于100%高压（约2～3个大气压，1标准大气压=0.1 MPa）的纯氧中，高压力及高浓度的氧使受伤部位毛细血管收缩，通透性降低，水肿因此而减轻，氧张力和血氧的增加纠正了缺氧状态，高压氧还可增强红细胞的可变性，抑制血液凝固系统，改善微循环，此外其提供的氧化环境更有效清除了各种有害自由基［29］。Horie等［30］研究证实高压氧疗法促进损伤后肌肉星形细胞增殖分化及肌纤维的成熟，进而加速肌肉愈合及功能恢复。常规高压氧舱体积庞大、安装繁杂、环境要求高，根据此问题，人们设计了新型便携式软体高压氧舱，提高了其实用性、安全性与有效性［31］。

近些年对一氧化氮研究大多集中在心梗的治疗，其具有缩小梗死范围、保护心肌细胞的作用［32］，但多个研究表明挤压局部升高的一氧化氮参与肌肉的损伤过程［33，34］，因其扩张血管，使挤压组织解压后过度灌注，血压降低，恶化本来就已存在的低血容量性休克。此外，Filippi等［35］在大鼠挤压伤后应用一氧化氮合酶抑制剂抑制一氧化氮产生，虽然在后期组织胶原蛋白过度沉积，纤维化增多，但减少了氧化应激、炎性反应，转移生长因子-β的表达增多。由此可见一氧化氮的应用是一把双刃剑，其对挤压伤的治疗作用还需进一步探索研究。

另有一氧化碳对挤压伤的治疗研究，一氧化碳能舒张血管改善缺血状态，通过多种途径抗组织炎性反应及细胞凋亡，研究表明吸入低浓度的一氧化碳能明显改善挤压伤肢体缺血再灌注损伤及肾脏损害，稳定细胞膜减少胞内有毒物质外露［36］。

近些年地震灾害、交通事故等频发，随着医疗技术的不断进步，CI-CS的治疗也不断丰富。在混乱的灾难现场，交通不利，资源匮乏，早期、大量的等渗盐水复苏治疗，简单、方便，得到了医务人员的广泛青睐，但CI-CS是一种系统性疾病，病情复杂，情况多变，除了快速向后方医院转移以接受更好的监测与治疗外，正确选择其他辅助干预措施，积极进行现场救治尤为重要。目前，对于诸如血液透析、MSCs及高压氧等的治疗，其时机、应用剂量等还未明确，仍需进一步的探索与研究。此外，如能制订一套关于CI-CS分期分级的精准治疗方法，依据病情选择适当方法对症下药，必将大大提高救治的成功率。

［1］Sever M S，Vanholder R. Management of crush victims in mass disasters： highlights from recently published recommendations ［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（2）：328-335.

［2］Jagodzinski N A，Porter K. Crush injuries and crush syndrome-a review. Part 1： the systemic injury ［J］. Trauma，2010，12（2）： 69-88.

［3］Sever M S，Vanholder R，Ashkenazi I，et al. Recommendations for the management of crush victims in mass disasters ［J］. Nephrol Dial Transplant，2012，27（ Suppl 12）： 328-335.

［4］Better O S，Abassi Z A. Early fluid resuscitation in patients with rhabdomyolysis ［J］. Nat Rev Nephro，2011，7（7）：416-422.

［5］Sever M S，Vanholder R，Lameire N. Management of crushrelated injuries after disasters ［J］. N Engl J Med，2006，354 （10）： 1052-1063.

［6］Song X B，Zhou X L，Ni S Z，et al. Early fluid resuscitation with hypertonic solution in a rat crush injury model ［J］. Shock，2013，39（5）： 453-459.

［7］Kong D Y，Hao L R，Zhang L，et al. Comparison of two fluid solutions for resuscitation in a rabbit model of crush syndrome ［J］. Clin Exp Nephro，2015，19（6）： 1015-1023.

［8］Scharman E J，Troutman W G. Prevention of kidney injury following rhabdomyolysis： a systematic review ［J］. Ann Pharmacother，2013，47（1）： 90-105.

［9］Bywaters E G L，Stead J K.The production of renal failure following injection of solutions containing myohaemoglobin ［J］. Q J Exp Physiol，1944，33（1）： 53-70. Murata I，Ooi K，Shoji S，et al. Acute lethal crush-injured

［10］rats can be successfully rescued by a single injection of high-dose dexamethasone through a pathway involving PI3K-Akt-eNOS signaling ［J］. J Trauma Acute Care Surg，2013，75（2）： 241-249.

［11］Sever M S，Erek E，Vanholder R，et al. Treatment modalities and outcome of the renal victims of the marmara earthquake ［J］. Nephron，2002，92（1）： 64-71.

［12］Takhtfooladi M A，Jahanshahi A，Jahanshahi G，et al. Protective effect of N-acetylcysteine on kidney as a remote organ after skeletal muscle ischemia-reperfusion ［J］. Acta Cir Bras，2012，27（9）： 611-615.

［13］Takhtfooladi H，Takhtfooladi M，Moayer F，et al. Melatonin attenuates lung injury in a hind limb ischemia-reperfusion rat model ［J］. Rev Port Pneumol（2006），2015，21（1）：30-35.

［14］Stratos I，Richter N，Rotter R，et al. Melatonin restores muscle regeneration and enhances muscle function after crush injury in rats ［J］. J Pineal Res，2012，52（1）： 62-70.

［15］Shigemoto T，Rinka Y，Matsuo Y，et al. Blood Purification for Crush Syndrome ［J］. Renal Failure，1997，19（5）： 711-719.

［16］Shiao C C，Wu V C，Lin Y F，et al. Late initiation of renal replacement therapy is associated with worse outcomes in acute kidney injury after major abdominal surgery ［J］. Crit Care，2009，13（5）： R171.

［17］Karvellas C J，Farhat M R，Sajjad I，et al. A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury： a systematic review and meta-analysis ［J］. Crit Care，2011，15（1）：R72.

［18］Tang W X，Chen Z，Wu W，et al. Renal protective effects of early continuous venovenous hemofiltration in rhabdomyolysis： improved renal mitochondrial dysfunction and inhibited apoptosis ［J］. Artif Organs，2013，37（4）：390-400.

［19］周春华，李 昕，李洪艳.持续肾脏替代治疗对创伤合并海水浸泡致急性肾衰竭犬的救治［J］. 中国血液净化，2007，6（1）： 29-33.

［20］宋 洁，丁 辉，樊毫军，等. 应用便携式连续性血液净化机救治挤压综合征犬的实验研究［J］. 中国急救复苏与灾害医学杂志，2014，9（9）： 826-829.

［21］Winkler T，von Roth P，Suhuman M R，et al. In vivo visualization of locally transplanted mesenchymal stem cells in the severely injured muscle in rats ［J］. Tissue Eng Part A，2008，14（7）： 1149-1160.

［22］von Roth P，Winkler T，Rechenbach K，et al. Improvement of contraction force in injured skeletal muscle after autologous mesenchymal stroma cell transplantation is accompanied by slow to fast fiber type shift ［J］. Transfus Med Hemother，2013，40（6）： 425-430.

［23］von Roth P，Duda G N，Radojewski P，et al. Intra-arterial MSC transplantation restores functional capacity after skeletal muscle trauma ［J］. Open Orthop J，2012，6（1）：352-356.

［24］Winkler T，von Roth P，Matziolis G，et al. Dose-response relationship of mesenchymal stem cell transplantation and functional regeneration after severe skeletal muscle injury in rats ［J］. Tissue Eng Part A，2009，15（3）： 487-492.

［25］Takikawa M，Nakamura S，Ishihara M，et al. Improved angiogenesis and healing in crush syndrome by fibroblast growth factor-2-containing low-molecular-weight heparin （Fragmin）/protamine nanoparticles ［J］. J Surg Res，2015，196（2）： 247-257.

［26］Stratos I，Madry H，Rotter R，et al. Fibroblast growth factor-2-overexpressing myoblasts encapsulated in alginate spheres increase proliferation，reduce apoptosis，induce adipogenesis，and enhance regeneration following skeletal muscle injury in rats ［J］. Tissue Eng Part A，2011，17（21-22）： 2867-2877.

［27］Stratos L，Rotter R ，Eipel C，et al. Granulocyte-colony stimulating factor enhances muscle proliferation and strength following skeletal muscle injury in rats ［J］. J Appl Physiol（1985），2007，103（5）： 1857-1863.

［28］Parissis J，Filippatos G，Adamopoulos S，et al. Hematopoietic colony stimulating factors in cardiovascular and pulmonary remodeling： promoters or inhibitors？ ［J］. Curr Pharm Des，2006，12（21）： 2689-2699.

［29］Strauss M B. The effect of hyperbaric oxygen in crush injuries and skeletal muscle-compartment syndromes ［J］. Undersea Hyperb Med，2012，39（4）： 847-855.

［30］Horie M，Enomoto M，Shimoda M，et al. Enhancement of satellite cell differentiation and functional recovery in injured skeletal muscle by hyperbaric oxygen treatment ［J］. J Appl Physiol（1985），2014，116（2）： 149-155.

［31］倪啸晓，谢秋幼，何艳斌，等. 便携式软体高压氧舱的应用现状与前景［J］. 江苏医药，2015，41（2）： 188-191.

［32］Moody B F，Calvert J W. Emergent role of gasotransmitters in ischemia-reperfusion injury ［J］. Med Gas Res，2011，1 （1）： 3.

［33］Zhang X T，Gu Z Y，Han Y X，et al. Change of nitric oxide in local muscle of crush injury hind-limbs in rats ［J］. Fa Yi Xue Za Zhi，2006，22（4）： 264-267.

［34］Rubinstein I，Abassi Z，Coleman R，et al. Involvement of nitric oxide system in experimental muscle crush injury ［J］. J Clin Invest，1998，101（6）： 1325-1333.

［35］Filippin L I，Cuevas M J，Lima E，et al. Nitric oxide regulates the repair of injured skeletal muscle ［J］. Nitric Oxide，2011，24（1）： 43-49.

［36］李 婧，朱振龙，齐万争，等. 吸入一氧化碳抗肢体缺血/再灌注损伤的实验研究［J］. 中国应用生理学杂志，2010，26（1）： 33-36.

（2016-03-23收稿2016-07-22修回）

（责任编辑宋宫儒）

Research progress on treatment of crush injury-crush syndrome

WANG Xin，LV Qi，and HOU Shike. Institute for Disaster and Emergency Rescue Medicine，Affiliated Hospital of Logistic University of Chinese People’s Armed Police Force，Tianjin 300162，China Corresponding author： HOU Shike，E-mail： houshike@126.com

Crush injury-crush syndrome （CI-CS） is a common result of natural disasters such as earthquake，building collapse and landslide. In addition to local crush injury，CI-CS is often associated with hypovolemia shock，acute renral failure，hyperkalemia，acidemia and a series of systemic complications. The key to improving survival rates are early diagnosis and treatment. In recent years，as research deepens，the principle of treatment is improved. In this paper，the research progress on treament of CI-CS is reviewed.

crush injury； crush syndrome； treatment

R642

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.08.016

国家自然科学基金（71533008；WHTD201305-1）

王鑫，硕士研究生在读，E-mail：1169061027@qq.com

300162天津，武警后勤学院附属医院救援医学研究所

侯世科，E-mail：houshike@126.com