间日疟复发及其治疗研究进展

邓 爽，邹 俊，李鸾娇，阮永华，杨照青

间日疟复发及其治疗研究进展

邓 爽1,2，邹 俊3，李鸾娇4，阮永华1，杨照青2

间日疟原虫在世界范围分布广泛，易复发，较恶性疟更难控制和消除。此外，间日疟复发也是疟疾传播的重要途径，复发的相关因素较为复杂，针对复发有多种治疗方案。本文就间日疟复发的机制，相关因素及复发的治疗研究进展作一综述。

间日疟；复发；机制；相关因素；治疗

疟疾是以雌性按蚊作为传播媒介，由疟原虫引起的一种传染病，其流行区域广泛，感染人数众多，是严重危害人类健康的全球性疾病之一。由于越来越多的资金及政策的支持，全球疟疾发病率及死亡率近年来已下降，2000年的全球发病例数为2.62亿，而到2015年则减少至2.14亿，减少了18%。尽管如此，目前仍有大约32亿的人面临着疟疾的威胁。据估计，仅2015年，就有2 140万新增病例及43.8万的死亡病例出现[1]。感染人的5种疟原虫中，间日疟原虫的分布最为广泛，是引起中美洲、南美洲、北非和亚洲地区疟疾的主要病原体[2]。据估计，2015年全球有1 380万例是间日疟，虽然其病死率不及恶性疟，但是，由于间日疟初次感染治疗后容易复发，使得间日疟比恶性疟更难控制和消除，此外，在疟疾流行区，间日疟复发是儿童疟疾的主要组成部分，也是疟疾传播的重要途径。因此，了解间日疟复发的机制，相关因素，及复发的治疗对疟疾的控制和消除至关重要。现就间日疟的复发及针对复发的治疗方面的最新进展作一阐述。

1 间日疟复发的机制

复发是间日疟原虫区别于恶性疟原虫的一个关键的生物学特性。复发可出现在初始感染后数月甚至数年，有的患者甚至在4年以后才复发。复发是由肝细胞内的休眠子产生的，经休眠期的子孢子被称之为休眠子。早在1977年就有学者提出同一时间进入肝细胞的疟原虫子孢子其发育速度并不相同，从而提出了子孢子的休眠学说，同时，对于休眠子和复发之间的关系做了详尽的阐述，表明休眠子与复发之间的关系已确定。此外，Flavia等人[3]提出，多克隆的、不同源的休眠子激活是导致间日疟复发的重要因素。一个携带间日疟子孢子的患者约有5%～80%的可能性会在初次感染时产生休眠子，这些休眠子会在不同的时期被一些因素激活，导致复发。

2 间日疟复发的相关因素

2.1恶性疟 有研究表明，间日疟复发与恶性疟相关。在东南亚地区，间日疟与恶性疟混合感染非常常见，且有恶性疟治疗后间日疟复发的现象。Nicholas等人[4]分析了该现象可能原因有：初始的混合虫株感染，男性，较小的年龄，较高水平的无性体密度，较低的红细胞压积，以及恶性疟原虫配子体。Nicholas J White[5]的研究认为潜伏期的休眠子能够被一系列的疾病激活，例如恶性疟和间日疟。此外，Jessica等人[6]研究发现，恶性疟治疗后出现的间日疟感染大部分是来源于复发的肝内的疟原虫。恶性疟原虫配子体能直接促进肝内间日疟休眠子的再激活。但是，他们尚未发现配子体密度与28 d复发风险，或者配子体出现时间与间日疟复发时间之间的关系。

2.2地理分布 Nicholas[5]在研究中提到，如果治疗时给予了快速消除型的抗疟药，热带地区间日疟复发间隔时间为3周，温带地区和部分亚热带地区间日疟复发间隔时间长，约为8～10个月，且潜伏期长的间日疟原虫表型可能比当前认为的分布范围更广泛，更流行。Katherine等人[7]的发现也支持着这一观点，他们认为复发的周期性根据地理区域有规律的变化着。复发的频率有地理上的差异，但是复发的比率和地理区域之间的联系原因尚不明。

2.3子孢子数量 有报道指出，按蚊注入人体内的子孢子的数量是间日疟复发的一个相关因素，决定了复发的时间和次数。对来自北方气候的长潜伏期的间日疟原虫来说，注入体内的子孢子的数量决定着患者的临床表现。当注入的子孢子数量较少(10～100个)，潜伏期较长，为9～10个月，甚至更长时间。当注入的子孢子的量大于1 000个时，潜伏期只有2周。在热带型间日疟，增加子孢子的注入量，潜伏期缩短[5]，也间接证明了子孢子数量与间日疟复发相关。

2.4免疫反应 有研究发现，对单一感染基因型的红内期疟原虫的获得性免疫反应延长了间日疟复发的间隔时间。如果有早期感染的话，后期的复发会变弱变少，但是不影响潜伏期[5]。

2.5年龄 Luxemburger等人[8]研究表明，复发的比例随年龄增长而下降，年龄越小，越容易复发，分析原因可能是由于免疫的影响。Jessica等人[9]的研究也支持这一观点。

2.6其他 除上述因素以外，还有一些相关因素影响着间日疟复发。例如，Jessica等人[9]利用Pvmsp1分析了柬埔寨107个间日疟感染患者，其中包括45个复发患者，研究发现，Pvmsp1基因改变多发生在复发的患者，这提示着间日疟原虫基因型的变化与复发有关，因而他们提出了复发有一个遗传基础。此外，有研究提出[5]，蚊的影响，全身间日疟原虫发热性疾病,抗疟药物的使用情况等均与间日疟复发相关,初始感染时高原虫密度也增加了复发的风险[10]。

3 间日疟复发的治疗现状

鉴于休眠子与间日疟复发的关系，预防和治疗复发关键是根治休眠子。

伯氨喹是一种8-氨基喹啉类药物，自从19世纪40年代美国科学家发现伯氨喹对肝内期疟原虫有很好的疗效，随后的50多年，伯氨喹一直是国际唯一认证的阻止间日疟复发的药物，它可以杀灭组织中的休眠子和红细胞中的配子体，既能防止间日疟的复发又能阻止其传播，所以成为控制间日疟复发唯一有效的药物并沿用至今。自1950年起，伯氨喹阻止间日疟复发的标准推荐剂量一直是14 d疗法，15 mg/d(总剂量210 mg)。但是，随着伯氨喹的使用，药物耐受情况也逐渐出现。早在1994年就已确定有伯氨喹耐受株出现。D. D. Rajgor 等人[11]也在2003年报道，14 d伯氨喹标准疗法在印度也出现了抗性；Toby等人[12]随后提出，14 d伯氨喹疗法虽然有效，但是不能用于G6PD缺乏者，为寻找更为安全的疗法，他们将巴基斯坦的200个镜检确认间日疟的患者随机分组：8周伯氨喹(0.75mg/kg/week)；8周安慰剂，14 d伯氨喹(0.5 mg/kg/day)。实验发现，8周伯氨喹疗法更能有效阻止复发，且在不能测试是否G6PD缺乏时，可广泛应用。A Miahipour等人[13]的研究结果也支持这一观点，研究发现，在伊朗，0.75 mg/kg/week 8周伯氨喹疗法可以有效阻止间日疟复发。此外，Andrew等[14]评估了短期大剂量伯氨喹疗法(30 mg/2 d，共7 d)的安全性和耐受性，他们将203个军人作为研究对象，实验结果发现，短期大剂量伯氨喹疗法是安全，且良好耐受的。另外，Nicola等[15]为了最小化间日疟复发率，作了一项回顾研究，发现间日疟复发多可能发生在接受低剂量伯氨喹疗法(<420 mg)的患者，结果也表明，高剂量伯氨喹疗法(>420 mg)对于最小化间日疟复发是必要的。Salomo'n等人[16]也分析了3种不同伯氨喹疗法在阻止间日疟复发中的疗效，分别是0.5 mg/kg/d，共5 d (总剂量150 mg), 0.5 mg/kg/d ,共7 d (总剂量210 mg), 0.25 mg/kg/d，共14 d(总剂量210 mg)。实验结果显示，在秘鲁，7 d伯氨喹疗法和14 d疗法同样有效，且均比5 d疗法要好。

除了伯氨喹能阻止间日疟复发之外，伯氨喹的衍生物他非诺喹也可有效预防疟疾，阻止复发。他非诺喹是研究最多的替代伯氨喹根治间日疟的药物。体内、体外的动物实验模型均已表明他非诺喹比伯氨喹更有效，且毒性低，临床一、二、三期实验研究也证明他非诺喹安全，高效。它半衰期比伯氨喹长，且安全性有所提高。Hans-Peter等人[17]的实验结果也表明，随着他非诺喹剂量的增加，同源间日疟复发减少，他非诺喹抗休眠子的疗效是显而易见的。此外，Alejandro等人[18]也评估了单次剂量他非诺喹联合3 d氯喹疗法的剂量反应，安全性及耐受性，实验结果表明，300 mg的单次剂量他非诺喹联合氯喹疗法比单一氯喹疗法阻止间日疟复发更有效，且有相同的安全性。Rajapakse S等人[19]也总结，接受大于300 mg剂量的他非诺喹的成人比未接受的成人要更少复发，600 mg剂量的他非诺喹比标准伯氨喹剂量有更好的阻止复发的疗效。

此外，替硝唑，一种5-硝基咪唑类药物，在非人类的灵长类动物食蟹猴疟原虫疟疾复发模型表现出了一定的治疗效果。Louis 等人[20]设计了实验评估替硝唑联合氯喹对间日疟复发的疗效，结果显示该实验的替硝唑药物剂量未能有效阻止复发，食蟹猴疟疾复发模型在人体未得出相同结果。

4 结 语

间日疟的复发过程复杂，影响复发的相关因素也较多，这使得复发的治疗相对来说较为困难，针对复发的治疗措施目前多数依靠药物，理想的抗复发的药物应有较短的疗程(5 d或更少)，较好的安全性，是非溶血性的，能广泛获得的[20]。从国内外对于间日疟复发治疗的效果来看，伯氨喹和他非诺喹的安全性和疗效目前尚可，与氯喹配伍用药疗效更佳。他非诺喹的潜在优势是更适合单一剂量疗法。鉴于伯氨喹和他非诺喹不适用于G6PD缺乏患者，研究者们又改进了疗法，提出8周伯氨喹疗法(0.75 mg/kg/week)更能有效阻止复发，且在不能测试是否G6PD缺乏时，可广泛应用。这一发现，对于不便进行G6PD实验的地区的患者来说，提供了一个治疗复发更安全的途径。另外，替硝唑针对间日疟复发这一治疗方案，目前尚无确切的证据证明其切实可行，还需对其安全性和疗效进一步的评判和研究。

总体来看，对于间日疟复发的治疗，目前可用药物尚较少，且仍有一定的弊端，合理规范的使用抗复发药物可保其疗效，但是更重要的是尽早研发更好的替代药物。因此，针对间日疟复发的药物仍需要进一步的开发和研究，从而为我国控制和消除疟疾提供新的路径。

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Research progress ofPlasmodiumvivaxrelapse and the treatment

DENG Shuang1,2, ZOU Jun3, LI Luan-jiao4,RUAN Yong-hua1, YANG Zhao-qing2

(1.DepartmentofPathologyandPathophysiology,KunmingMedicalUniversity,Kunming650500,China; 2.DepartmentofPathogenBiologyandImmunology,Kunming650500,China; 3.YunnanYingjiangCentersforDiseaseControlandPrevention,Dehong679300,China； 4.YunnanPingyuanHealthCenters,Dehong679300,China)

ThePlasmodiumvivaxis widely dispersed in the world. Compared withP.falciparum,P.vivaxis even hard to control and eliminate because of its characteristics of easily relapse. In addition, the relapse ofP.vivaxmalaria is also an important reservoir of transmission of malaria . The related factors of relapse are complicated, and treatments for relapse are abundant. This article will summarize the study progress which is directed at the relapse and its treatments ofP.vivaxmalaria.

Plasmodiumvivixmalaria; relapse; mechanism; related factors; treatment

Ruan Yong-hua, Email: rryyhhcn@163.com;Yang Zhao-qing, Email: zhaoqing92@hotmail.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.012.013

国家自然科学基金项目(No.31260508，No.U1202226)资助

阮永华，Email: rryyhhcn@163.com； 杨照青，Email: zhaoqing92@hotmail.com

1.昆明医科大学，病理学与病理生理学系，昆明 650500； 2.昆明医科大学，病原生物学与免疫学系，昆明 650500； 3.盈江县疾病预防控制中心，地方病防治科，德宏 679300； 4.云南省德宏洲盈江县平原镇卫生院，德宏 679300

R382.3

B

1002-2694(2016)12-1114-03

2016-06-23；

2016-10-08

Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos.31260508 and U1202226).