产前应用糖皮质激素对胎儿下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发育的影响

陶 红商宏恺仝进毅

·综述·

产前应用糖皮质激素对胎儿下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发育的影响

陶 红1商宏恺2仝进毅2

胎儿；下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴；糖皮质激素；远期疾病

早在1969年，Liggins在以羊作为动物模型的实验中发现，应用氢化可的松或地塞米松（dexamethasone，DEX）能提高早产仔羊肺泡的稳定性，并促进其肺脏的发育和成熟。在上述实验的基础上，人们成功将糖皮质激素应用于治疗孕24～34周且存在早产风险的孕妇，结果表明，糖皮质激素促进了胎肺的成熟，使新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、感染等疾病的发病率和死亡率降低了近50%[1]。但越来越多的研究[2-3]表明，产前应用合成糖皮质激素与胎儿出生结局、新生儿认知行为及远期疾病都有着密切关系，这也让人们开始关注应用糖皮质激素的安全性。随着研究的深入，人们发现这些产前暴露于糖皮质激素的胎儿，出生后其体内自身糖皮质激素水平及HPA轴的发育受到了一定程度的影响，引发了研究者们关于产前应用糖皮质激素治疗与胎儿HPA轴发育之间关系的思考，随后便展开一系列相关研究。现就两者之间关系的研究进展综述如下。

1 糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）对HPA轴的作用机制

在大多数动物生长发育过程中，孕晚期胎体HPA轴的激活并发挥作用，不仅可促使妊娠后期分娩机制启动，还促进胎仔组织和器官的成熟，以适应出生后的生存环境[4]。有关GCs的研究最早是以羊作为动物实验模型开展的。在妊娠晚期的仔羊体内，下丘脑室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及精氨酸抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的mRNA水平升高，刺激了脑垂体外侧的促皮质醇素水平的短暂性的升高。CRH促进了促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的分泌，活化的ACTH引起其2型受体及生成类固醇激素相关酶的表达水平的升高，同时提高了ACTH受体与腺嘌呤环化酶（adenylate cyclase，AC）的结合力，促进了类固醇激素的生成[5-6]。了解了HPA轴的作用机制，就不难发现，在胎仔生长发育过程中，影响其HPA轴发育的事件都将直接影响胎仔体内GCs的生成，继而影响胎仔出生前后的生长发育。

人工合成的糖皮质激素是氟化的，它影响了11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2）的活性，且能与组织中糖皮质激素受体（GRs）相结合，但不能与循环中皮质类固醇激素结合蛋白相结合[7]，因而这项治疗可以对HPA轴产生持久效应，从而对胎儿的生长发育产生长远影响。见图1。

图1 母体糖皮质激素水平改变与胎儿HPA轴发育的关系

2 GCs与HPA轴关系的动物实验研究

在羊、豚鼠及除人类以外的其他灵长类动物的研究中发现，产前用糖皮质激素治疗导致了HPA轴功能的改变，其治疗的弊端可能远远大于益处[8]。并且发现HPA轴中各激素发挥最大效应可能与应用皮质醇激素的类型（倍他米松或地塞米松）、治疗孕周、治疗总剂量以及胎儿性别等因素相关。

以羊作为动物模型的实验研究发现，孕晚期应用地塞米松（应用于母羊42.5μg/kg的治疗剂量相当于应用于孕妇6mg/70kg的治疗剂量）治疗后，其仔羊均出现了宫内生长受限，该影响持续至出生后3个月，且这种现象在雌性后代的表现尤为突出[9]。此外还发现，仔羊的大小脑重量减轻，视觉神经和胼胝体的轴突髓鞘生成减少[10]。妊娠晚期母羊接受糖皮质激素治疗引起了仔羊血浆中ACTH基础水平的升高，同时也增加了皮质类固醇的结合能力，但并未促进仔羊垂体及下丘脑分泌的阿片-促黑素细胞皮质素原（proopiomelanocortin，POMC）和CRH的mRNA浓度的升高[9]，提示该项治疗抑制了仔羊HPA轴的负反馈调节机制，破坏了机体的稳态。另有研究发现，接受过单疗程倍他米松治疗的母羊，其仔羊1岁前体内基础皮质醇激素水平明显升高，然而在外界刺激后，ACTH浓度却无明显改变[11]，说明该治疗同时也抑制了HPA轴的正反馈调节机制，导致仔羊对外界刺激的应对能力减弱。该项研究还发现，产前应用多疗程倍他米松的母羊，与单疗程应用者相比，其仔羊出生后6个月与1岁时，体内ACTH分泌的峰值并无明显差异[11]，表明GCs的治疗总剂量并无统计学意义。

以豚鼠作为动物模型的实验研究发现，产前三个月母鼠接受过单疗程倍他米松的治疗会导致仔鼠出生后过度紧张，同时还发现仔鼠血浆中皮质醇水平明显升高，糖皮质激素负反馈的敏感性降低。这是因为海马体特定区域的糖皮质激素受体（GRs）及盐皮质激素（MRs）的mRNA活性相应减弱，而这种改变可能是永久性的[12]。研究发现，在仔鼠青春期（性功能未成熟）前，地塞米松的作用与倍他米松无明显差异，但在青春期（性功能已成熟）后，地塞米松组仔鼠的唾液腺中皮质醇水平比倍他米松组更高[13]，说明HPA轴发挥效应不仅与后代所处的生命阶段相关，还与应用糖皮质激素的类型有关，这是因为倍他米松、地塞米松两者与分子的结合能力是不同的，相对而言，地塞米松与糖皮质激素受体的结合能力更高些。该研究还发现，实验组（应用糖皮质激素治疗组）后代中，雌性后代唾液中皮质醇水平较雄性后代明显降低，但她们大脑海马体中GRs的mRNA、肾上腺黑皮质素受体2（MC2R）的mRNA的表达较雄性后代明显增加，因而雌性后代血浆中基础及活化的皮质醇水平较雄性后代高。此外还观察到这些雌性后代的生殖能力减弱，繁殖成功率降低[14]。这项研究同时还有一个有趣的发现，即实验组后代（包括雌性和雄性）血浆的睾酮浓度较对照组后代显著增加,而睾酮具有抑制HPA轴的功能，因而可以发现，HPA轴活性的改变是呈性别依赖性的，性别的差异是胎仔HPA轴生长发育过程中不可忽视的因素。研究者们企图将下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitarygonadal，HPG）轴与HPA轴区分开来分别研究，但这两者之间似乎是相互作用、密不可分的。

以除人类以外的灵长类动物作为动物模型的实验研究发现，实验组（产前接受过单疗程地塞米松治疗组）胎仔出生20个月时进行MRI检查，发现其海马CA区及齿状回神经元数目减少，且这种变化是不可逆的[15]。Hauser等[16]通过对非洲猴的实验研究发现，实验组（产前应用过单疗程DEX治疗组）早产猴体内血浆皮质醇激素的浓度明显降低，且这些早产猴出生后意识较为淡漠，行动能力较差，对食物等诱惑的抵抗力较弱，因而他们的摄食行为增加，成年后的肥胖率增高。说明产前母体GCs的治疗从根本上抑制了胎仔HPA轴的发育，继而影响了胎仔自身GCs的分泌，从而导致了胎仔意识及行动能力的异常，增加了远期新陈代谢疾病发生的可能。这项实验另将两个疗程DEX治疗组设为单疗程DEX治疗组的对照组，发现两个治疗组对胎仔的生存结局并无区别，而对照组胎仔较实验组血浆皮质醇激素的浓度更低，意识更为淡漠，行动能力更差。说明多疗程DEX治疗对早产儿远期疾病的发生具有促动作用。

3 GCs与HPA轴关系的临床随访性研究

有关人类产前糖皮质激素的治疗效果与HPA轴的永久性影响之间的关系，相关数据资料很有限。Tegethoff等[17]做了一项产前应用糖皮质激素的系统性回顾性研究，发现新生儿在静息状态，即保持机体在基础糖皮质激素水平的前提下，其体内HPA轴应答疼痛相关刺激的能力较对照组（未接受过糖皮质激素治疗组）明显减弱，提示产前孕妇接受糖皮质激素治疗降低了新生儿HPA轴的活性。该研究同时发现产前12h内应用末次倍他米松治疗的新生儿与产前7日前应用该治疗的新生儿相比，其体内HPA轴活性增强4倍，表明糖皮质激素的治疗时间窗可能是影响胎儿HPA轴发育的重要因素。据调查显示，在2001年“911事件”中经历过外伤刺激的孕晚期孕妇，其新生儿在1岁时唾液中的皮质醇水平明显较低[18]，说明内源性糖皮质激素的升高对胎儿HPA轴的发育也有着明显的影响，将会导致胎儿自身HPA轴功能减退，皮质醇激素分泌减少。此外还有研究指出，暴露于外源性糖皮质激素的胎儿在出生后的第一周，其血液中基础皮质醇分泌过程处于抑制的状态，但这一状况是可以随着年龄增长而慢慢恢复至正常的[19]。上述研究表明，孕妇暴露于内源性或外源性的糖皮质激素，都将减弱甚至抑制新生儿自身HPA轴的发育，且这种消极作用的程度可能与应用糖皮质激素的类型相关。

Alexander等[20]对6～11岁的儿童进行随访性调查研究，发现实验组（孕30周时应用糖皮质激素治疗的足月儿）与对照组（产前未应用过糖皮质激素治疗的足月儿）相比，实验组儿童在应对突发事件时，体内糖皮质激素水平明显升高，同时还观察到，女生组GCs的升高比男生组更显著。Murphy等[21]对曾经接受过产前糖皮质激素治疗的人群进行跟踪随访30年，测得其皮质醇激素的基础水平较对照组（未接受过糖皮质激素治疗组）升高7%。上述研究说明产前合成糖皮质激素的治疗效应是很长久的，这可能与糖皮质激素改变了胎盘的传递功能相关，而性别特异性可能是与GCs治疗同时引起了HPG轴功能的改变相关，但这结论尚未得到广泛证实。

不难发现，产前GCs的治疗改变了HPA轴发挥其应有的功能，致使儿童认知异常、应激能力改变，内环境稳态失调。综上所述，这些效应可能与GCs的药物类型、治疗时间窗、治疗疗程等相关。因而有必要进行深入研究，在保证糖皮质激素治疗效果的同时，找到糖皮质激素治疗的最小有效剂量、最佳治疗孕周和应用疗程，以最大程度减少对后代HPA轴的影响，从而降低后代远期疾病和行为功能异常的风险。

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（收稿：2015-10-06 修回：2016-01-21）

1浙江省自然科学基金项目（No.LQ15H040002）；2杭州市科技发展计划项目（No.20140733Q06）

1浙江中医药大学第二临床医学院（杭州 310053）；2杭州市第一人民医院妇科（杭州 310007）

仝进毅，Email：tong-jinyi@163.com