I期临床试验受试者招募过程中的伦理问题*

谷旭放，仲伟琴，王保和

(天津中医药大学第二附属医院，天津　300150，guxf218@163.com)



·临床伦理·

I期临床试验受试者招募过程中的伦理问题*

谷旭放，仲伟琴，王保和**

(天津中医药大学第二附属医院，天津300150，guxf218@163.com)

受试者招募是临床研究的重要环节，应遵循公平性与代表性的伦理原则，招募的过程应注意保护受试者的隐私，研究所需的各种招募材料必须经过伦理委员会的审查批准后方可使用。I期临床试验能否招募到合格的受试者，将会对试验结果产生重大的影响，应引起包括伦理委员会、研究者、临床监察员和申办方在内的相关人员的重视。

I期临床试验；受试者；招募；伦理问题

受试者招募是指在充分尊重受试者隐私和自主权的前提下，面向对临床试验感兴趣的、适合的、知情的个人进行募集，是受试者即将进入临床试验的开始。所有的招募开始之初，都必须由医学伦理委员会对招募材料进行审查，经批准后方可公开，而在招募过程中，任何涉及招募材料的修改，都必须再次提交伦理委员会进行审查，通过后方可进行修改。

I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。它多以健康志愿者为主要研究对象，但对毒副作用严重但可能挽救生命的药物(如抗癌、抗HIV等药物)会带来较大的伤害和风险，故在患者(如晚期病人或艾滋病患者)中征募受试者[1]。I期临床试验是临床研究的基础，为后续进一步临床研究提供依据，因此其招募过程具有一定的特殊性。本文就目前我国I期临床试验中，受试者招募过程中应注意的医学伦理问题进行探讨。

1　招募的原则

整个招募过程都应遵循伦理学的公平性原则及代表性原则，试验人群的代表性及受试者受益及负担公平分担是招募过程中最重要的两个伦理学问题[2]。伦理委员会对招募过程的审查应侧重于招募的方式、具有代表性受试者的选择、激励及补偿机制等方面。

1.1公平性原则

公平性原则主要体现为收益和负担的公平承担。即任何一位受试者其负担不应大于其所参加的临床试验需公平承担的负担。与此同时，每一位受试者都应公平的享有获得研究利益的权利，既包括从临床研究中所获得的直接利益，也包括从临床研究中所产生的新知识而受益。

I期临床研究主要是对药物应用于人体的安全性进行初步测试，及药物的代谢动力学转化进行初步观察。样本量较小，选择人群局限，因此每一位受试者参与试验所承担的风险和负担差别不大，公平性原则主要体现在受试者公平地获得研究利益，I期临床试验受试者基本不能从临床试验中直接获益，更多的受益反映在科学和社会的受益。因此，如何获得研究产生的新知识及研究结果相关信息，对于个体受试者来说显得尤为重要。

1.2代表性原则

代表性是指参加临床试验的受试者，能够很好地代表了具有这种药物所治疗疾病的全部人群，包括性别比例、民族差异、各年龄段人群等都与所患疾病人群分布比例一致。这样的研究结果可以减少试验结果的偏倚，使临床研究的结果能够更广泛真实的适用于所有患此疾病的人群。因此，代表性原则是临床研究中必备且非常重要的原则之一。

I期临床试验小样本、局限性的特点决定了其代表性原则主要体现在根据试验目的均衡受试者的男女比例、年龄结构以及民族范围。

按照GCP的规定，I 期临床研究是在受试者自愿基础上， 以健康的成年人或少数适宜的患者为研究对象，除临床药代动力学研究时常选择男性外，男女性别比例通常为1∶1，女性应排除怀孕、经期等特殊阶段者。对于妇产科药物常选择具有规则月经的生育年龄的女性作为受试者。通常不接受儿童作为受试者，除非儿科药物等的特殊需要。

国外的I期临床研究中，选择健康青年男性的比例较高，这是因为健康青年男性突发与试验药物无关的疾病的可能性较小，从而有利于判定临床试验过程中的不良反应。而在某些特殊情况下，才考虑选择适宜的患者作为I 期临床试验受试者。例如抗肿瘤药物等对正常人体也具有破坏性的药物，应在相应疾病的患者中进行I期临床试验。

因此，在I期临床试验中，应选择适应疾病特点的最大化人群的代表作为受试者。既要考虑疾病的特点，还要注意所选受试者代表人群的最大化。

2　招募的方式

就受试者招募的方式而言，既不能过分强调参加研究的各种受益，也不能人为忽略研究的潜在风险，或是用煽动性、劝告性的语言，使受试者参加试验的被迫感增加。在对招募方式进行伦理审查时，应注意保护受试者隐私、受试者是否自愿参加及避免强迫和不正当影响这三方面。

2.1公开招募

公开招募是指招募过程是以公开、广而告之的形式进行，如广告、海报等。这种方式的优点是研究者不直接接触可能的受试者，可以避免研究人员对受试者的主观影响，或将影响的可能性降到最小。

但I期临床试验对受试者的要求较为严格，公开招募通常在医院、医学院校校园或社区布告栏张贴招募受试者信息，这就使得获得招募信息的人群范围受到了限制，对于招募合格的有代表性的健康受试者来说非常局限，影响了入组速度且受试者的人群代表性较差。

2.2通过新媒体途径招募

通过网站、微博、微信等途径发布招募信息，使更多的人了解临床试验，扩大受试者的来源。这种途径招募受试者速度快、效率高，避免了受试者来源单一，可以在短时间内招募到足够数量的受试者。

受试人群虽来源广泛，但其流动性大、文化背景复杂，参加临床试验的目的往往在于获得报酬，而忽略了可能存在的风险，故其依从性常存在较多问题。有些受试者为了获得试验报酬甚至成为“职业受试者”。这些受试者入选时有意隐瞒不符合筛选要求的某些信息，如年龄、烟酒嗜好、献血史、变态反应史、用药史、近期参加过药物临床试验、未经过健康体检或冒名顶替参加试验等，有的甚至同一时期内参加多个项目受试。

3　招募材料的内容

3.1风险及知情同意

I期临床试验是新药首次进入人体内进行临床试验，新药的耐受性和安全性尚未得到大规模的临床数据支持，具有较大的不确定性。在受试者招募开始前，研究者应仔细研究药物临床前试验总结报告，对药物的分类、作用特点、有效剂量、毒性剂量、药物保存条件、可能产生的不良反应及严重程度进行风险评估，并进行风险管理。

在招募材料中，研究者需向受试者说明，试验为药物首次进行的人体试验，可能出现哪些不良反应、程度如何，并可能出现预期外的不良事件。当受试者因试验导致健康出现问题时，可获得哪些救治。在整个临床试验期间，受试者享有自由决定是否参与临床试验的权利，以及在临床试验开始后的任何阶段都可以随时退出临床试验的权利，并保证退出临床试验时不受到任何歧视和报复。

3.2一般信息

一般信息是指受试者参加临床试验前必须了解的内容，包括:临床试验的目的、研究的方法、简单的纳入和排除标准、参加试验的可能受益及潜在风险、试验的发起者、研究者、详细了解试验情况的联系人员等。

I期临床试验较其他临床研究和常规医疗有较大区别，招募材料中应对试验目的作尽可能具体、通俗易懂的说明；要避免使用“新治疗”或“新药”等具有诱导性的词语，在没有验证临床疗效及安全性前，临床试验尚不能称之为“新”的治疗措施，对其疗效和安全性不应做任何暗示；避免出现“免费”字样，以免受试者迫于经济原因而参加临床试验。

3.3受试者激励补偿信息

由于I期临床试验患者大多无直接受益，常会给予受试者一定的补偿。伦理审查中对于受试者激励补偿信息的审查必须兼顾合理性并避免诱导行为。

在充分了解临床试验的研究过程后，合理衡量试验的复杂性、占用受试者个人时间的多少、受试者个人因试验需担负的交通费、带给受试者的不适或不便等方面，审查临床试验对受试者的激励补偿是否合理。如试验需在试验病房内观察，对受试者人身自由有一定限制，影响了受试者正常的生活及工作，应对受试者进行补偿；采集受试者标本的，应对所采集标本支付报酬；受试者参加临床试验过程中需要家属陪同的，应考虑给陪同家属带来的不便所产生的补偿。

I期临床试验不能提供对疾病的直接受益前景，常要考虑给予相应的补偿，补偿要注意避免过度的物质利诱。评估补偿是否过度，已对受试者产生不良影响是伦理审查中最复杂的问题之一[3]。不同的经济基础及文化背景决定了不同受试者对于试验补偿的满意度，因此对于补偿合理的伦理审查，应充分考虑受试人群的经济能力及价值取向，以确定补偿的合理性。伦理委员会对此审查尤其应注意招募材料的内容及招募方式，仅仅面向低收入人群的倾向性招募，容易使低收入人群因为报酬的诱惑而参加临床试验，是违背伦理原则的；而公开形式的招募如广告等，扩大招募范围的同时，避免了倾向性，是符合伦理规则的。

3.4病人或特殊弱势人群的招募

弱势人群是指绝对的或相对的，没有能力维护自身利益的人，包括儿童、孕妇、急诊病人、绝症人群、文盲、低文化程度及贫困人群。以这部分人群为受试者时，伦理审查需充分考虑人群本身的特性，在知情同意、受试者的权益及隐私保护方面给予更多关注。

儿童是一类特殊的群体，由于其年龄小， 思想、身体等方面还没有发育成熟，儿童的招募变得异常困难[4]。伦理审查过程中需特别注意儿童作为受试者是否具有不可替代性，研究方案是否对儿童来说具有最小的风险和最大的利益，研究方法是否考虑了儿童的心理感受，对照组的设置是否使对照组的儿童受试者受益不低于现有最佳治疗；研究过程是否注意了受试者的隐私保护。

急诊病人主要是危重及昏迷患者，在紧急或特殊情况下，无法取得及时有效的知情同意。伦理审查应重点关注疾病本身是否缺乏有效的治疗方法，而试验药物或治疗措施预期能够治疗疾病、缓解病痛。在研究方案中需具体说明接受这些受试者的方法，并提请伦理委员会审查。

对于低文化程度及贫困人群，常因自身经济条件等，易于受到免费用药、免费检查、特效药物等的诱惑。伦理审查应重点关注这类人群的知情同意及权益保护。

综上，受试者的招募是I期临床试验中非常重要的一个环节，能否招募到符合纳入标准且数量合格的受试者，将会对试验结果产生重大的影响，应引起包括伦理委员会、研究者、临床监察员和申办方在内的相关人员的重视。对招募过程也应制定完善、详细的操作规程，提高各方的重视度，才能使I期临床试验从招募开始，即保持在较高的伦理水平上。

[1]陈元方，邱仁宗.生物医学研究伦理学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2003: 103-104.

[2]汪秀琴，熊宁宁，刘沈林，等．临床试验的伦理审查：招募受试者[J]．中国临床药理学与治疗学，2004，9(11)：1313-1316.

[3]范大超.招募受试者的策略和步骤[J].中国处方药， 2010 (2):70-71.

[4]曾石.我国新药临床试验招募广告管理现状与策略探讨[J].中国处方药， 2010(1):12-13.

〔修回日期2016-09-19〕

〔编辑曹欢欢〕

Ethical Issues in the Recruitment of Subjects during Phase I Clinical Trial

GUXufang,ZHONGWeiqin,WANGBaohe

(theSecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150,China,E-mail:guxf218@163.com)

Subject recruitment is an important part of clinical researches. It should follow the ethical principles of fairness and representativeness. The recruitment process should pay attention to protecting the privacy of subjects. Various recruitment materials must be approved by the ethics committee before use. Whether could recruit eligible subjects during Phase I clinical trials will have a significant impact on the results, which should attract the relevant persons′ attention including the ethics committee, researchers, clinical research associate and the sponsor.

Phase I Clinical Trials; Subjects; Recruitment; Ethical Issues

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.05.20

国家科技重大专项创新药物研究开发技术平台建设-心脑血管疾病中药新药临床评价技术平台及规范研究(项目编号：2012ZX09303-010-001)

R-052

A

1001-8565(2016)05-0801-03

2016-08-13〕

**通信作者，E-mail:wbh3423@sina.com