经皮冠状动脉介入术中应用低分子肝素与普通肝素的疗效比较

李俊超王贺超

（1 北京市监狱管理局清河分局医院，天津 300481；2 解放军装备学院装备试验系门诊部，北京 102206）

经皮冠状动脉介入术中应用低分子肝素与普通肝素的疗效比较

李俊超1王贺超2

（1 北京市监狱管理局清河分局医院，天津 300481；2 解放军装备学院装备试验系门诊部，北京 102206）

目的研究在经皮冠状动脉介入术中，应用低分子肝素抗凝与普通肝素抗凝术后疗效及安全性。低分子肝素是否能替代普通肝素发挥其抗凝作用，而不增加出血及缺血事件的风险。方法 全面检索中国生物医学文献数据库、PubMed等数据库，筛选符合标准的研究进行荟萃分析。应用Cochrane协作网提供的Revman 5.0软件进行meta分析，对PCI术中应用低分子肝素及普通肝素的疗效指标，包括病死率、再梗发生率、死亡或再梗复合终点发生率、主要出血事件及次要出血事件发生率进行评价。结果 16个试验包括15666例患者符合入选标准。共有8270例患者应用低分子肝素，7396例患者接受普通肝素。应用Meta分析的方法，比较了低分子肝素与普通肝素在PCI术中应用后终点事件的差别，结果示术后在心肌再梗事件、再梗或死亡复合终点事件方面，低分子肝素优于普通肝素；在主要出血事件方面，二者无统计学差别。结论 低分子肝素可以取代普通肝素应用于PCI术中，可减少缺血事件、心肌梗死或死亡复合终点事件的发生，而不增加主要出血事件。

普通肝素；低分子肝素；经皮冠状动脉介入治疗；meta分析

在非ST段抬高性急性冠状动脉综合征中，低分子肝素事件比普通肝素更能减少缺血事件的发生。然而对二者在PCI术中应用对终点事件的影响还在研究中。STEEPLE等[1-3]研究包含了大量病例，但少量的出血事件发生例数不能为低分子肝素与普通肝素疗效比较的相关结论提供有力证据。同时，PCI术后有一小部分缺血事件的发生与操作技术有关，这一混杂因素更增加了试验的不确定性。因此，有必要应用Meta分析的方法对各观察指标的疗效进行比较。目前普通肝素在经皮冠状动脉介入治疗术中的应用达成了共识，但普通肝素在其应用中，在体内分布个体差异大，术中需监测ACT，增加采血部位血肿形成的风险，而低分子肝素具有个体差异小，不需监测，半衰期时间长，抗凝效果呈明显的剂效关系，抗凝效果具有可预测性等优点，能否替代普通肝素，既达到抗凝的目的，又不增加死亡、再梗死，不增加主要出血事件及次要出血事件的发生。尽管有STEEPLE、SYNERGY等大样本试验研究，但阳性发生例数较少，不能仅凭单个随机对照试验得出可靠结论。故收集自1995年以来低分子肝素与普通肝素在PCI术中应用研究的相关文献，应用Cochrane协作网提供的Revman 5.0软件进行meta分析，对PCI术中应用低分子肝素及普通肝素的疗效指标，包括死亡、再梗、再梗或死亡复合终点事件、主要出血事件及次要出血事件进行评价。

1 资料与方法

1.1 研究（检索）方法。检索范围：中国生物医学文献数据库、PubMed数据库；检索方法：以肝素、经皮冠状动脉或经皮冠状动脉或PCI在中国生物医学文献库检索，以Heparin、Percutaneous Coronary Intervention（限定Humans，Randomized Controlled Trial，English）在PubMed数据库检索。

1.2 资料纳入标准：①原始文献为已公开发表的论文，年限为1995年～2009年；②所选文献研究方法必须是随机对照试验；③研究对象为具有PCI治疗适应证，包括无症状或仅有轻度心绞痛、中、重度心绞痛、急性心肌梗死患者；④PCI术包括急诊PCI、择期PCI、溶栓后PCI；⑤随访时间不少于30 d；⑥各文献样本一般资料齐全，基线情况均衡，包括疗效判定指标。安全终点事件包括主要出血事件（严重出血）。综合各研究对出血事件的定义，主要出血事件即安全终点事件包括重要脏器的出血（如颅内出血）；大量出血导致的血流动力学异常或血红蛋白明显下降超过5 mg/dL。终点事件包括心肌梗死、死亡、再梗或死亡复合终点事件。

1.3 纳入文献特点：共选入研究文献13篇，研究对象均为需行PCI术的患者，均为随机对照试验，纳入文献质量评价采用Jadad量表评分法对各文献进行质量评估，有两位评价者独立评估后交叉核对，对有分歧的通过讨论解决。1～3分视为低质量不予入选，4～7分视为高质量，入选。各研究之间在人口统计学因素、发病危险因素、合并用药情况方面存在差异，但各研究均为随机对照试验研究，所以各研究间的混杂因素对Meta分析影响不大。

表1 对纳入原始文献进行统计描述

2 结 果

2.1 对纳入原始文献进行统计描述，见表1。

2.2 采用Q统计量检验法，异质性检验有统计学意义，进一步计算I2指数，若I2＞50%表明存在较明显的异质性，放弃Meta-分析，只做一般的统计描述。各效应量异质性检验结果：死亡事件（I2=0%，P=0.62）、死亡与再梗死合并终点事件（I2=0%，P=0.65）、再梗死事件（I2=24%，P=0.22）异质性检验无统计学意义，应用固定效应模型的Peto法进行Meta-分析；主要出血事件发生率（I2=58%，P=0.01）异质性检验有统计学意义时，选用随机效应模型进行Meta-分析。

2.3 合并效应量估计与统计推断，见图1～图4。

图1对主要出血事件的影响

图2 对死亡事件的影响

2.4 敏感性分析：本研究中低分子肝素组与普通肝素组，术后死亡发生、再梗发生、死亡或再梗复合终点事件、主要出血事件效应量的模型采用固定效应模型与随机效应模型结果无明显差别，上述各项指标敏感性较好。

图3 对再梗死事件的影响

图4 对死亡或再梗死事件的影响

2.5 选择合并效应量估计模型与方法对各研究效应量进行Meta-分析：异质性无统计学意义选用固定效应模型，异质性有统计学意义，选用随机效应模型。

3 结 论

在PCI术中静脉应用低分子肝素及普通肝素，术后在心肌再梗事件及再梗或死亡复合终点事件方面，低分子肝素优于普通肝素；在主要出血事件方面无统计学差别。

4 讨 论

本文共入选13项随机对照试验研究，涉及15666例患者，通过Meta分析证明在PCI术中，静脉应用低分子肝素与普通肝素相比，在减少再梗的发生方面有统计学意义。在出血事件方面，二者比较无统计学差异。这一结果的得出来自对包括STEEPLE试验及SYNERGY试验的大规模研究的荟萃分析。

Mitrovska[14]等研究发现应用低分子肝素可以减少非ST段抬高性急性冠状动脉综合征患者缺血事件的发生。在心绞痛再发生、心肌梗死、心力衰竭、脑血管事件、死亡发生方面，低分子肝素优于普通肝素。冠状动脉旁路手术，二者相当。需PCI者，普通肝素组明显优于低分子肝素组。而STEEPLE[1]研究发现与普通肝素相比，伊诺肝素比普通肝素更好达到抗凝治疗的靶目标，且能减少主要出血事件的风险。SYNERGY[2]研究发现对于高危非ST段抬高ACS患者的治疗，依诺肝素不优于但也不劣于普通肝素。依诺肝素是普通肝素安全而有效的替代药物，其应用的方便性与略升高的大出血发生率相互抵消。各研究结果、结论不一，且不能根据二者在ACS内科治疗中的效果来推测二者在PCI中的疗效。上述重要试验的研究结果不一，更显示出对低分子肝素和普通肝素在PCI中应用效果进行荟萃分析的必要性。

尽管技术方法不断改进，在PCI术中出血仍然是一常见的、高花费的并发症，导致住院时间延长，影响近期及远期病死率。在近几年发表的随机对照研究实验中[15-17]，接受PCI择期或初次手术治疗的患者中，出血的发生率在3%～10%。非ST段抬高性心肌梗死患者行择期PCI术，严重出血发生率与住院病死率独立相关，然而Yusuf[18]等研究发现减少术中出血就能减少远期病死率与发病率。而且，相当一部分发生主要出血者需要输血，被证实可作为影响急性冠状动脉综合征患者PCI术后远期病死率的独立危险因素。因此，研究证实低分子肝素与普通肝素相比不增加出血事件的发生，这一发现同样有其重要临床意义，在PCI术中决定合适的抗凝方法时要考虑该因素。

本文Meta分析有其局限性。和其他Meta分析一样，研究实验之间存在异质性。异质性来源于试验设计、研究人群、低分子肝素的种类、用药剂量、对终点事件的定义、研究终止时间及随访时间。如用于Meta分析的不同研究所选用的低分子肝素种类不同，同一种低分子肝素在不同实验中所用的剂量也不尽相同。因此，本文中入选的各项研究都是随机对照试验研究，并且选入的样本量有严格的限制条件。

综上，本文Meta分析证实PCI术中应用低分子肝素与普通肝素比较，能减少再梗、再梗与死亡复合终点事件的发生，有统计学意义。对于预防出血事件发生，低分子肝素与普通肝素相当，并不增加出血事件的发生。因此，低分子肝素可以取代普通肝素应用于PCI术中。

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1671-8194（2016）36-0071-03

*通讯作者：E-mail： wanghechao007@msn.cn