小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展

蒋日成 综述 李凯 审校

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小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展

蒋日成 综述 李凯 审校

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤，约占全部肺癌的15％，其具有侵袭性高、增殖快、早期广泛转移的生物学特点。虽然对化疗和放疗高度敏感、初治缓解率高，但极易耐药和复发，迫切需要新的治疗策略以提高疗效、延长生存期。SCLC发生发展和化疗耐药涉及众多细胞学和分子生物学异常改变，随着对SCLC生物学行为理解的加深以及分析检测技术的不断发展，免疫治疗可能突破治疗瓶颈、为SCLC治疗开辟新的途径。本文将对小细胞肺癌的免疫治疗临床研究做一综述。

小细胞肺癌免疫治疗临床研究CTLA-4PD-1/PD-L1

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占全部肺癌的15％［1］，具有侵袭性高、易复发、增殖快、早期广泛转移的生物学特点。通常依据美国退伍军人肺癌协会（veterans administration lung study group，VALG）分法分为局限期和广泛期：将病灶局限在一侧胸腔伴有肺门和纵隔淋巴结转移、可以被一个可耐受的放疗野所包括的SCLC定义为局限期SCLC（limited-stage SCLC，LS-SCLC）；将超过上述范围的SCLC定义为广泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ESSCLC）。对于LS-SCLC患者早期行同步放化疗，一线化疗选用依托泊苷联合铂类；ES-SCLC标准治疗方案是化疗。虽然SCLC对化疗和放疗高度敏感、初治时的缓解率较高，但患者如若一线治疗失败或在一线治疗缓解后出现复发、进展，则大多产生化疗耐药、再次治疗效果欠佳、预后极差。而SCLC二线治疗研究进展缓慢，可供选择药物甚少且疗效甚微，尚无有效方案。随着分子生物学的发展和对SCLC发病机制的认识加深，免疫治疗方案开始涌现，为SCLC的治疗带来一线曙光。

1 SCLC分子生物学改变

SCLC由于存在基因组不稳定性和高突变性而异质性极高，同时由于获取分析的组织标本不足，导致基因组研究进展缓慢。早期研究发现SCLC存在TP53（75％～90％）［2］、RB1（60％～90％）［3-4］、PTEN（2％～4％）［5］等一系列抑癌基因的高频率失活突变，以及癌基因PIK3CA、EGFR、KRAS［6-8］的活化突变。同时，存在MYC家族基因、EGFR、BCL2基因扩增和RASSF1A、PTEN、FHIT基因的缺失［9］。2010年，Pleasance等［10］运用二代测序技术对SCLC细胞系NCI-H209进行全基因组测序，以探讨烟气中的致癌物质与SCLC突变及细胞损伤修复路径的关系。该研究于NCI-H209的全基因组测序中共检测到22个、910个体细胞获得性替换、65个插入和缺失、58个结构变异；在基因组的编码区突变中，发现RB1 C706F突变和TP53基因剪切位点破坏性突变，以及MLL2基因G＞T的颠换导致出现提前终止密码。另外，在编码变异中，改变氨基酸位点94个、同义突变36个。在NCI-H209细胞系基因组中，G＞T/C＞A是最为普遍的颠换现象，发生频率为34％；其次是G＞A/C＞T（21％）和A＞G/T＞C（19％）。CpG岛外的CpG二核苷酸多发生G＞T颠换，而CpG岛内的CpG二核苷酸多发生G＞C颠换，说明烟气中的致癌物偏好引起甲基化的CpG二核苷酸发生颠换。发现转录偶联修复和表达相关的修复在NCI-H209的基因组保护中发挥重要作用。同时，检测到58个体细胞获得性基因组重排。在NCI-H209细胞系中，CHD7基因出现39 kb串联重复导致3～8外显子框内重复。2012年，Peifer等［11］对SCLC 29个全外显子组、2个全基因组、15个全转录组进行测序发现SCLC每百万碱基对存在（7.4±1.0）个蛋白改变突变，发现TP53和RB1基因失活是SCLC普遍现象，并在CREBBP、EP300、MLL等编码组蛋白修饰基因中确定频发突变，并发现PTEN、SLIT2、EPHA7的基因突变以及FGFR1酪氨酸激酶基因的局部扩增。2015年，George等［12］对110例SCLC肿瘤和配对标本进行全基因组测序研究，发现SCLC基因组每百万碱基对存在8.62个非同义突变，并再次证明SCLC普遍存在TP53和RB1基因失活，TP53和RB1抑癌基因的失活是SCLC发生的早期时间，可能是关键体细胞驱动基因突变的分子基础。另外，13％SCLC中检测到TP73基因重排产生的具有癌基因功能的TP73Δ2/3变异体；25％SCLC发现NOTCH家族基因灭活性突变；少数肿瘤发现酪氨酸激酶基因突变。上述研究提示关键生物学过程和基因改变可能为肿瘤细胞提供持续的癌基因信号，从而为SCLC的治疗提供候选治疗靶点。然而，诸如BCR-ABL TKI［13-15］、mTOR抑制剂［16］、贝伐单抗［17-18］、索拉非尼［19］、舒尼替尼［20］等靶向药物治疗的临床研究并未显示出较现行SCLC治疗方案更优的治疗效果［21］。

2 免疫治疗

肿瘤免疫治疗通过利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的免疫应答、提高宿主免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞的能力。免疫治疗因其靶向针对性好，不良反应较少而倍受关注，而有效的分子靶点是肿瘤免疫治疗的关键。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）及程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）等在抑制免疫细胞活化、肿瘤细胞免疫逃逸中发挥着重要的作用，已成为癌症免疫疗法的重要靶点。

2.1 抗CTLA-4免疫治疗

CTLA-4是表达于活化的CD4+和CD8+T细胞表面的跨膜蛋白受体，由定位于2号染色体长臂3区3带（2q33）的CTLA-4基因编码，其与T细胞表面的协同刺激分子受体CD28具有高度同源性。T细胞的完全活化有赖于第一信号（抗原-抗体复合物的形成）和第二信号（B7介导的活化信号）的双活化信号和细胞因子的作用。T细胞表面受体与抗原递呈细胞（antigen presenting cells，APC）表面协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号，CD28和CTLA-4均可与APC表面的协同刺激分子CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合，分别产生正性刺激和负性刺激作用［22］。CTLA-4抗体阻断CTLA-4与CD80/CD86结合产生的免疫抑制效应，增强机体的抗肿瘤免疫反应。

2.1.1 ipilimumab（Yervoy，MDX-010，BMS-734016）ipilimumab是一种全人源化的抗CTLA-4单克隆IgG1抗体，通过阻断T细胞表达的CTLA-4与APC上的配体（CD80/CD86）结合增强抗肿瘤免疫反应。2011年已被美国食品与药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于无法手术或转移性黑色素瘤［23-24］。

NCT00527735研究是ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗初治的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）或SCLC的随机、双盲、多中心、Ⅱ期临床试验，旨在比较ipilimumab与紫杉醇/卡铂同时联用或分阶段使用与单药紫杉醇/卡铂化疗的不同疗效及不良反应，试验于2011年12月完成。其SCLC队列［25］共入组130例初治ES-SCLC患者，按1:1:1比例随机分组：化疗同步联用ipilimumab（10 mg/kg）方案（4个周期ipilimumab/紫杉醇/卡铂，随后行2个周期安慰剂/紫杉醇/卡铂）；分阶段方案（2个周期安慰剂/紫杉醇/卡铂，随后行4个周期ipilimumab/紫杉醇/卡铂）；对照方案（6个周期安慰剂/紫杉醇/卡铂）。诱导期内每3周给予ipilimumab，最长18周。在6个周期紫杉醇/卡铂化疗后的维持期内，根据最初的分组，每12周分别给予ipilimumab或安慰剂进行维持治疗。主要研究终点为免疫相关性PFS（immune-related progression-free survival，irPFS）［26］，次要终点包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）、最佳总体有效率（best overall response rate，BORR）、免疫相关BORR（irBORR）、总生存期（overall survival，OS）和安全性。结果显示：紫杉醇/卡铂分阶段联用ipilimumab的中位irPFS为6.44个月（95％CI：5.29～7.75），单用紫杉醇/卡铂组的中位irPFS为5.26个月（95％CI：4.67～5.72）（HR=0.64；95％CI：0.40～1.102；P=0.03）；ipilimumab同时联用紫杉醇/卡铂组的中位irPFS为5.68个月（95％CI：5.19～6.87），与单独紫杉醇/卡铂治疗组的中位irPFS无明显差异（5.68个月vs.5.26个月；P=0.11）。相比于单独紫杉醇/卡铂治疗组，ipilimumab联合紫杉醇/卡铂并未改善PFS或OS：分阶段组、同步方案组和对照组的中位PFS分别为5.2、3.9和5.2个月，中位OS分别为12.9、9.1和9.9个月。在本研究中，ipilimumab并未增加铂类药物化疗的不良反应：单独紫杉醇/卡铂化疗组、ipilimumab同时联用化疗和阶段联用化疗组的3/4级免疫相关不良事件（adverse event，AE）的总体发生率分别为9％、21％和17％。

另一项针对未经治疗的ES-SCLC患者进行的一线应用ipilimumab联合卡铂/依托泊苷的开放、Ⅱ期临床试验（NCT01331525，ICE）于2015年6月完成。患者接受每21 d 1个周期的卡铂（AUC=6 mg·min/mL）和依托泊苷（120 mg/m2第1 d静脉输注，d2、3改为100mg口服2次/d）化疗最多6个周期。ipilimumab（10mg/kg）于第3～6个周期化疗的第1 d静脉输注，对于未出现免疫相关疾病进展（progression disease，PD）和不可耐受不良反应患者，自第30周开始每12周给予1次ipilimumab（10 mg/kg）行维持治疗直至出现不可耐受不良反应或免疫相关疾病进展。主要研究终点是1年PFS，次要终点为该联合方案的疗效和不良反应。试验中期安全性分析纳入所招募的40例患者中的39例，这39例患者至少接受1个周期ipilimumab治疗，3级及以上AE的发生率为61.1％（95％CI：44.9～75.2），其中41.7％（95％CI：27.1～57.8）被认为与ipilimumab有关。2例患者发生了ipilimumab相关性神经病变（6％），其中1例死亡。

一项LS-SCLC比较单独放化疗与放化疗后进行nivolumab和ipilimumab巩固治疗的随机、开放、Ⅱ期临床试验（NCT02046733，STIMULI）于2014年1月开始。主要研究终点包括OS和PFS。联合免疫治疗组在诱导阶段经静脉给予nivolumab（1 mg/kg）和ipilimumab（3 mg/kg），每3周1次，总共4个周期。随后的维持阶段nivolumab（240 mg）每2周1次，最长周期为12个月。

2011年12月开始的一项针对新诊断的ES-SCLC患者的随机、多中心、双盲、Ⅲ期临床试验（NCT01450761）已经完成受试者招募，该研究旨在比较ipilimumab联合铂类/依托泊苷与单用铂类/依托泊苷化疗的疗效差异。是目前为止唯一一项ipilimumab治疗SCLC的Ⅲ期研究，主要研究终点为至少接受1次ipilimumab和化疗的患者OS。试验组每3周经静脉给予1次ipilimumab（10 mg/kg），总共4个周期，随后每12周给药1次直到出现PD不可耐受的不良反应或直至最长3年的治疗期结束。两组均给予依托泊苷/铂类化疗：第1～3 d给予依托泊苷（100 mg/m2），第1 d给予顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC=5mg·min/mL），每3周化疗1次，共4个周期。该研究预计于2017年3月完成。

2.2 抗PD-1和PD-L1免疫治疗

PD-1是一种属于CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一种负性共刺激分子，通常以单体的形式表达于激活的CD4+/CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、单核细胞和树突状细胞表面；PD-L1（B7-H1）是PD-1最主要的配体，属于B7超家族，在免疫细胞（如肿瘤浸润淋巴细胞）和上皮细胞（如肿瘤细胞）表面诱导性表达［27-28］。PD-1与PD-L1结合后可抑制T细胞的活化和增殖，触发T细胞凋亡，诱导和维持肿瘤的免疫耐受及逃逸［29］。因此，阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖，增强免疫反应，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用［30］。

2.2.1 nivolumab（Opdivo，BMS-936558）nivolumab是一种全人源化PD-1单克隆IgG4抗体，通过结合T细胞表面的PD-1受体阻止PD-1与肿瘤细胞PD-L1/ PD-L2相互作用，从而诱导抗肿瘤免疫应答。2014年被FDA批准用于治疗无法手术或转移性黑色素瘤患者，或者BRAF V600突变阳性经BRAF抑制剂治疗后进展的患者，以及经ipilimumab治疗出现PD的黑色素瘤患者。2015年，nivolumab在美国被批准用于治疗铂类方案化疗后进展的晚期或转移性鳞状细胞NSCLC［23-24］。

CTLA-4和PD-1/PD-L1具有不同的免疫作用机制，而且ipilimumab和nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的Ⅰ期研究结果提示联合治疗优于单药，且治疗反应快速而持久［31］，从而为SCLC的双药联合免疫治疗提供了新模式。NCT01928394临床试验是一项针对6种晚期实体瘤（SCLC、三阴乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌）的随机、开放、Ⅰ/Ⅱ期研究，用以评价nivolumab单药或nivolumab联合ipilimumab免疫治疗的安全性和有效性，本研究自2013年8月开始，其中SCLC队列（CheckMate-032）研究［32］，旨在比较nivolumab联用ipilimumab与nivolumab单药方案对一线或多线含铂双药化疗进展的晚期SCLC的疗效。主要研究终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）；次要终点指标：安全性、OS、PFS和标志物分析。入组患者随机分为4组，至2015年7月共216例患者入组，其中N3单药组（nivolumab 3 mg/kg，q2w）98例，N1+I1组（nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg q3w，4个周期后，nivolumab 3 mg/kg，q2w维持）3例，N1+I3组（nivolumab 1 mg/kg+ ipilimumab3mg/kg q3w，4个周期后，nivolumab 3 mg/kg，q2w维持）61例，N3+I1组（nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab1 mg/kg q3w，4个周期后，nivolumab 3 mg/kg，q2w维持）54例。截至2015年11月6日，中位随访时间分别为：N3单药组198.5 d（interquartile range，IQR 163.0～464.0），N1+I1组302 d（不可计算IQR），N1+I3组361 d（273.0～470.0），N3+I1组260.5 d（248.0～288.0）。各试验组的ORR分别为：N3单药组10％（10/98），N1+I1组33％（1/3），N1+I3组23％（14/61），N3+I1组19％（10/54）。药物安全性方面：3～4度治疗相关不良反应发生率在N3单药组为13％，N1+I3组30％，N3+I1组19％。3组最常见的3～4度治疗相关AE为脂酶升高［0例、5例（8％）、0例］、腹泻［0例、3例（5％）、1例（2％）］。在N1+I1组中未发生3～4级治疗相关不良反应。N3单药组中有6例（6％），N1+I3组有7例（11％），N3+I1组中有4例（7％）患者因治疗相关不良反应暂停治疗。N1+I3组中2例患者因治疗相关不良反应死亡（1例重症肌无力、1例肾功能衰竭），N3+I1组中有1例患者死于治疗相关肺炎。初步结果表明nivolumab单药及nivolumab联合ipilimumab治疗方案具有持续的抗肿瘤活性及可控的安全性，为晚期SCLC患者提供新型治疗手段，为进一步评估nivolumab及nivolumab联合ipilimumab的Ⅲ期临床试验奠定了基础。

CheckMate-032中期分析结果展示出PD-1免疫治疗的美好前景，在此基础上给予nivolumab单药或联合其他方案治疗SCLC的一系列研究亦在开展［23-24］。

CheckMate-451（NCT02538666）是一项随机、多中心、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评价ES-SCLC患者一线铂类方案化疗后给予nivolumab单药、nivolumab联合ipilimumab或安慰剂作为维持治疗的疗效。入组人群包括既往一线化疗有效的晚期SCLC患者，PS为0～1分。不能控制的中枢神经系转移、自身免疫性疾病或既往化疗不良反应未恢复至1级者除外。主要终点为OS和PFS。计划入组810例，预计于2019年6月完成［23-24］。

CheckMate-331（NCT02481830）是一项随机、开放、Ⅲ期临床试验，比较nivolumab与化疗（欧美为拓朴替康，日本为拓朴替康或氨柔比星）治疗一线铂类方案治疗后复发的SCLC。其主要研究终点为OS，次要终点PFS和ORR。计划入组480例，预计于2019年11月完成［23-24］。

2.2.2 pembrolizumab（Keytruda，MK-3475）pembrolizumab是一种人源性PD-1单克隆IgG4抗体，也是通过结合T细胞表面的PD-1受体阻止抗肿瘤免疫反应。pembrolizumab在2014年被FDA批准用于治疗无法手术或转移性、经ipilimumab治疗后出现PD的黑色素瘤，以及BRAF V600突变阳性、经BRAF抑制剂治疗后进展的患者。pembrolizumab于近期被批准用于含铂类方案化疗后进展的PD-L1检测阳性的晚期或转移性NSCLC患者，及靶向治疗后进展的EGFR突变或ALK重排阳性的肺癌患者［23-24］。

KEYNOTE-028（NCT02054806）研究是一项pembrolizumab治疗PD-L1表达阳性的晚期实体肿瘤（包括SCLC）的Ⅰb期、多队列研究。研究对象要求是组织或细胞学证实的既往标准治疗失败或无法行标准治疗的局部晚期或转移性恶性实体肿瘤、ECOG评分为0或1、具有可测量病灶、PD-L1阳性（经中心实验室免疫组织化学评估癌巢中1％以上细胞存在细胞膜PD-L1表达，或基质PD-L1染色阳性）。给药频率为每2周1次pembrolizumab（10 mg/kg），最多维持2年、或直至PD或出现不可耐受的不良反应。前6个月每8周评估1次疗效，之后每12周评估1次。主要研究终点为基于RECIST v1.1评价的ORR，次要研究终点包括PFS、OS及疗效持续时间。截止到中期分析（2015年6月24日），24例之前接受过SCLC患者接受pembrolizumab（10 mg/kg）治疗，ORR为29.2％（7/24），中位反应时间为8.6（7.7～16.1）周。截至数据统计时，7例有效患者中的6例仍持续有效。中位PFS为1.8个月（95％CI：1.6～8.5），6个月PFS为32.5％。2例患者（8.3％）出现3～5级不良反应，其中1例患者死于结肠炎（5级）。pembrolizumab在本项临床研究中的安全性数据与其他类型肿瘤临床试验中的数据一致。PD-L1高表达与疗效无相关性（P=0.235）。中期分析显示，pembrolizumab在总体上耐受性较好，其抗肿瘤活性极具前景，但只有少数（16％）经筛选的患者可接受pembrolizumab治疗。排除的主要原因主要为PD-L1表达阴性（＜1％）；仅28.6％（42/147）的可评估样本为PD-L1表达阳性。进一步研究正在验证此结果。

一项采用pembrolizumab联合不同化疗药物治疗多种晚期肿瘤的非随机的、开放性、多队列、Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT02331251）目前正在招募受试者。在本试验的Ⅱ期阶段，SCLC队列患者接受pembrolizumab联合伊立替康治疗：pembrolizumab（2 mg/kg）静脉输注30 min以上，每3周1次；联合伊立替康（300 mg/m2）第1 d，每21 d 1次。中期分析表明：8例肺癌入组患者中3例为SCLC，其中2例患者接受pembrolizumab联合伊立替康治疗疗效为部分缓解（partial response，PR）且持续7个月以上［23-24］。

此外，一项针对ES-SCLC患者使用pembrolizumab进行维持治疗的开放、单臂、Ⅱ期临床试验（NCT02359019）正在招募受试者。入组患者要求行至少4个周期依托泊苷联合卡铂/顺铂一线化疗后无进展。pembrolizumab静脉输注30 min以上，每3周1次至12个月，或出现PD及不可耐受的不良反应。研究的主要终点为按照RECIST v1.1标准得出的PFS。

REACTION（NCT02580994）是一项在未经治疗的ES-SCLC患者中开展的多中心、开放、随机、对照、Ⅱ期临床试验，旨在比较依托泊苷+顺铂/卡铂联合或不联合pembrolizumab的疗效差异。pembrolizumab（200 mg）在每周期的第1 d，依托泊苷（100 mg/m2）在第1～3 d，顺铂（80 mg/m2）或卡铂（AUC=5 mg·min/mL）在第1 d应用，共4个周期。主要研究终点为PFS。

3 结语

近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学的迅速发展和交叉渗透，对肿瘤抗原及其呈递、肿瘤免疫耐受、肿瘤免疫逃逸和肿瘤微环境的认识日益深入，随着抗CTLA-4和抗PD-1治疗相关临床试验在黑色素瘤免疫治疗中的成功，肿瘤免疫治疗的新策略和新思路得到前所未有的重视，为SCLC的治疗展示出新的希望。

然而，由于肿瘤免疫的机制尚未完全明了，肿瘤免疫治疗的临床应用仍有诸多问题亟待解决：1）确定特异性疗效预测生物标志物，从而筛选最佳获益人群。目前，预测标志物主要的关注点为PD-L1表达，但由于不同研究对PD-L1阳性表达评判标准缺乏共识（阳性定义范围从≥1％到≥50％细胞染色阳性），采用的组织病理固定方法不一、免疫组织化学方法不同、PD-L1抗体各异，阳性表达的细胞类型或为肿瘤细胞、或肿瘤相关免疫细胞、或二者兼有，认定PDL1染色阳性的细胞定位或为胞膜、或胞质、或二者兼有，用于检测的组织标本或为福尔马林固定标本、或新鲜标本，从而导致现行PD-L1表达评估方式和结果的不一致，进而导致其预测价值在不同研究中结果不一。鉴于SCLC存在基因组不稳定性、高突变性、高异质性，免疫预测标志物的确定需要更进一步的研究；2）建立科学合理的免疫治疗疗效评价标准。Wolchok等［26］运用实体瘤免疫治疗疗效评价指南的免疫相关疗效评价标准（immune-related response criteria，irRC）对免疫相关疗效评价标准的具体定义、指导原则和临床应用进行了详细阐述，该标准基于所有可测量病灶（每个内脏器官10个病灶或5个皮肤病灶）的两个最大垂直径乘积之和（the sum of the products of the two largest perpendicular diameters，SPD）得出总肿瘤负荷进行评估，新发病灶计入总肿瘤负荷。irRC标准与RECIST标准相比有所不同：将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并且将其与基线肿瘤负荷进行比较。如新发现可测量病灶≥5 mm×5 mm，需要将新发病灶纳入总肿瘤负荷再评价是否PD；如新发现不可测量病灶（如＜5 mm×5 mm），不定义为PD；对于PR，在至少间隔4周的两次连续的观察点均证实总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷下降≥50％；对于疾病稳定（stable disease，SD），在两次连续的观察点证实总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷下降＜50％或增加＜25％；对于PD，在至少间隔4周的两次连续观察点均证实总肿瘤负荷较最小肿瘤负荷（任一时间检测到）增加≥25％。因而，irRC能够对肿瘤免疫治疗的治疗效应作出更加准确和客观的评价，但是ir-RC尚不能全面概括所有的临床疗效类型，能否有效用于免疫治疗效果的全面评估、切实指导临床实践，仍需要进一步完善和验证；3）免疫治疗的最佳治疗模式是单药还是联合用药，是多种免疫治疗有机结合还是联合化放疗，以及靶向治疗、抗血管生成治疗与免疫治疗是否存在协同作用。

总之，SCLC的治疗探索是一个长期、艰巨、需要不断深入研究、经历反复临床验证的过程，尽管在过去10年中，众多针对SCLC的临床试验均以失败告终，但失败并不意味着终结。随着对SCLC分子生物学和免疫学的进一步认识，更多靶点各异的免疫治疗药物、更多协同治疗模式将会问世，必将为SCLC的治疗带来新的突破。

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（2016-09-30收稿）

（2016-12-20修回）

（编辑：杨红欣 校对：孙喜佳）

Advances in immunotherapy for small cell lung cancer

Richeng JIANG,Kai LI

Kai LI;E-mail:likai5@medmail.com.cn
Department of Thoracic Oncology,Tianjin Lung Cancer Center,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

Small cell lung cancer(SCLC),which accounts for about 15％of lung cancer cases,is an aggressive disease characterized by rapid growth and early widespread metastasis.Despite sensitive to chemotherapy and radiotherapy,SCLC is vulnerable to get resistant and has high recurrence rates.Therefore,novel therapies are desperately needed to improve treatment efficacy and increase overall survival.A complex molecular biological alteration of SCLC accounts for its pathogenesis and chemo-resistance.With the understanding of SCLC biologic behavior and improvement of detection technique,immunotherapy may be a viable therapeutic approach and bring breakthrough to the treatment of patients with SCLC.In this review,we will discuss the rationale for immunotherapy and recent clinical trials of immunotherapeutic agents for SCLC.

small cell lung cancer,immunotherapy,clinical trial,CTLA-4,PD-1/PD-L1

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.24.146

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津市肺癌诊治中心（天津市300060）

李凯likai5@medmail.com.cn

蒋日成专业方向为肺癌化疗及靶向治疗耐药机制研究。

E-mail：jiangricheng@tjmuch.com