唾液腺腺样囊性癌颈淋巴结转移规律的临床研究*

黄擎韩楠男刘胜文王丽珍阮敏杨雯君张陈平

·临床研究与应用·

唾液腺腺样囊性癌颈淋巴结转移规律的临床研究*

黄擎①②韩楠男①刘胜文①王丽珍③阮敏①杨雯君①张陈平①

目的：本研究旨在回顾性分析头颈部腺样囊性癌的颈部淋巴结的临床转移规律。方法：回顾性分析1995年1月至2008年12月就诊于上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科的616例腺样囊性癌患者的临床资料，对其中62例腺样囊性癌合并颈部淋巴结转移的患者进行临床统计学分析。结果：头颈部腺样囊性癌的颈淋巴结转移的发生率约为10％，原发于舌根、舌体及口底部的腺样囊性癌较其他部位更易发生颈部淋巴结转移，分别为19.2％、17.6％和15.3％，转移部位多发生在Ⅰb区与Ⅱ区。淋巴结转移的方式以经典的管道性转移为主，直接浸润型转移仅常见于下颌下腺的腺样囊性癌累及颌下淋巴结。原发部位及瘤周淋巴血管浸润与颈部淋巴结转移的发生密切相关。出现颈部淋巴结转移的患者其临床预后明显较差（P＜0.01）。结论：舌-口底复合体为头颈部腺样囊性癌发生淋巴结转移的常见原发部位，在临床治疗及随访上应得到更多关注。

唾液腺腺样囊性癌淋巴结转移预后

唾液腺腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是来源于唾液腺上皮的恶性肿瘤［1-2］，具有临床进展缓慢、嗜神经侵袭、极易复发和远处转移等生物学特性。依据上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科数据，腺样囊性癌在唾液腺上皮性恶性肿瘤中居首位［3］。腺样囊性癌的远处转移主要发生在肺部，研究表明腺样囊性癌远处转移的概率约为35％～50％，是腺样囊性癌患者死亡的主要原因［4-7］，而发生淋巴结转移的病例较为少见。为获取腺样囊性癌颈部淋巴结转移的临床规律，本研究通过大样本回顾性研究，分析ACC颈部淋巴结转移的发生率、转移淋巴结的区域分布，探讨转移淋巴结与原发部位、临床分期、病理类型及转移模式的相关性，为ACC颈部淋巴结转移的早期发现和临床干预提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析1995年1月至2008年12月上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科收治的616例腺样囊性癌患者的病例资料。符合纳入标准的患者共616例。其中男性302例，女性314例，中位年龄为51.6（11～89）岁。病例纳入标准为：1）ACC患者；2）有明确的手术治疗史；3）有完整的临床病理及随访资料；4）告知患者并征得患者同意。本研究已获得被研究对象或其家属知情同意并得到医院伦理委员会批准。

1.2 方法

病例资料的基本信息包括患者的发病年龄、性别、病程、发病部位、临床症状和临床分期。由两名经验丰富的病理学专家通过病理组织切片获取肿瘤的生长模式、组织学分级、手术切缘、淋巴结转移、血管及神经侵犯等临床病理学指标。通过术后长期随访并定期影像学检查获取ACC患者预后各项指标并监测颈部淋巴结状态。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。通过配对样本t检验和χ2检验分析测定临床病理特征和淋巴结转移之间的显著差异，应用Kaplan-Meier法计算术后生存率，使用逻辑回归分析来确定淋巴结转移与预后的相关性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 淋巴结转移的发生率

符合纳入标准的共616例腺样囊性癌患者，其中男性302例，女性314例，男女比例约为1:1，中位年龄为51.6（11～89）岁，发生于大、小唾液腺的病例分别为194例（31.5％）和422例（68.5％），小唾液腺中以腭部最常见（软腭及硬腭），占39.3％（166/422），大唾液腺中以下颌下腺最常见，占41.2％（80/194）。见表1。

616例腺样囊性癌患者中，62例发生颈部淋巴结转移，发生率约为10％。38例患者术中发现淋巴结转移，24例患者在原发肿瘤切除术后出现淋巴结转移。舌根、舌体和口底区域是腺样囊性癌发生颈部淋巴结转移最为常见的3个原发部位，发生率分别为19.2％、17.6％和15.3％（图1）。

表1 ACC原发部位分布（n=616）Table 1Distribution of the primary sites(n=616)

图1 ACC患者肿瘤原发部位与颈淋巴结转移发生率关系Figure 1Incidence of lymph node metastasis in ACC patients according to the primary site locations

2.2 淋巴结转移与临床病理指标的相关性

ACC颈部淋巴结转移与肿瘤原发部位、肿瘤周围淋巴/血管浸润密切相关。其他指标包括年龄、性别、肿瘤大小及生长模式，与颈部淋巴结转移均无显著相关性。在神经侵犯这一指标上，有神经侵犯患者的颈部淋巴结转移率较无神经侵犯者高，但差异无统计学意义（P=0.06），有待进一步的大样本研究确认（表2）。

2.3 转移淋巴结的区域分布及转移模式

出现淋巴结转移局限于一个区域的病例占74％（46/62），同时发生2个或2个以上区域淋巴结转移的病例占26％（16/62）。其中，Ⅰb区和Ⅱ区是最常见的转移区域，分别为27例（44％）和37例（60％）。仅14例（23％）发生Ⅲ区和Ⅳ区颈部淋巴结转移（图2）。根据临床病史、影像学检查和组织病理学检测，本研究综合分析ACC颈部转移淋巴结的转移模式，结果表明，大多数情况下原发肿瘤发生淋巴结转移的方式以沿淋巴管转移或血管通路经典的管道性转移为主（图3，4）。原发于下颌下腺的腺样囊性癌，其颈部淋巴结转移大都由肿瘤直接侵犯下颌下淋巴结（图5）。

表2 临床病理指标与颈淋巴结转移率的关系Table 2Clinicopathological variables affecting lymph node metastasis

图2 颈部不同区域颈淋巴结转移率Figure 2Distribution of cervical lymph node metastasis in ACC patients

A.Primary ACC located in mouth floor from a sagittal view;B-F.Metastatic lymph nodes at levelⅡregion show an anastomosis图3原发于口底的ACC颈部Ⅱ区转移示意图（如图中箭头所示）Figure 3A diagram showing a levelⅡlymph node metastasis of primary site ACC in the mouth floor(arrow shown)

A.Perversion of tumor cell(cribriform pattern)in the metastatic lymph node,with few lymphocytes inside the integrated envelope(H＆amp;E×10); B.Tumor cells(cribriform pattern)invading the envelope starting from the inside to the outside area(H＆amp;E×100);C.Metastatic lymph node filled with tumor cells with no remaining lymphocytes(H＆amp;E×200);D. Multiple metastases distributed sporadically in the metastatic lymph node with integrated envelope(H＆amp;E×4);E.Isolated metastasis(solid pattern)emerging just beside the node envelope(H＆amp;E×200);F.Metastatic ACC cells(solid pattern)beside the node envelope(H＆amp;E×400)图4经典管道转移途径受累淋巴结的病理特征Figure 4Pathological features of metastatic lymph nodes invading mostly through a"lymphatic vessel and/or blood vessel"pathway

A.Tumor cells from the submandibular gland invading directly the lymph node in the submandibular region(H＆amp;E×4);B.Tumor cells invading the lymph node starting from the extra-to the intracapsular area (H＆amp;E×400)图5原发于下颌下腺的ACC瘤细胞直接浸润转移累及颌下淋巴结示意图Figure 5Metastatic lymph node in the submandibular region caused by the direct invasion of tumor cells from the submandibular gland

2.4 淋巴结转移与预后

手术治疗是目前最主要的治疗方式，术前临床诊断为cN（+）的患者在彻底切除原发性肿瘤的同时需行颈部淋巴结清扫术，同时术后应补充放疗。术后平均随访时间为56.2（6～128）个月，随访结果表明62例出现颈部淋巴结转移的腺样囊性癌患者其5年生存率为48％，远远低于本研究随机选择设立的对照组的生存率（77％）（图6）。

图6 颈部淋巴结转移的腺样囊性癌患者及无颈部转移的随机对照组术后生存率对比Figure 6Kaplan-Meier analysis of the overall survival of ACC patients according to the extent of lymph node metastasis

3 讨论

肺部是腺样囊性癌最为常见的远处转移部位［8］，原发性腺样囊性癌出现颈部淋巴结转移的病例较为少见［9］。既往研究中，报道了600余例ACC病例［3］，本研究进一步聚焦伴有颈部淋巴结转移的62例患者，对其转移规律进行临床研究分析，数据表明其发生约为10％。由于ACC多见于腮腺和腭部，而这些区域出现颈部淋巴结转移的概率相对较低，因此可能是ACC伴有颈部淋巴结转移病例总体上较少的原因之一。本研究中舌根、舌体和口底区域是腺样囊性癌发生淋巴结转移最常见的3个原发部位，发生率分别为19.2％、17.6％和15.3％，提示在临床治疗和随访过程中，对原发于上述3个部位的腺样囊性癌患者应密切监测颈部淋巴结变化。本研究对于舌根部腺样囊性癌发生淋巴结转移概率最高的临床现象分析可能的原因包括以下3个方面：1）位于舌根的ACC，通常在黏膜下生长，患者无明显症状，难以早期发现并治疗；2）在解剖结构上，舌根部存在丰富的血管和淋巴管系统，有利于癌细胞的运动转移；3）舌根的频繁运动增加转移的可能性。

既往基于小样本的国外研究发现腺样囊性癌颈部淋巴结转移最常见的原发部位是下颌下腺［10］，转移的淋巴结都是下颌下淋巴结，其周围软组织有肿瘤细胞浸润，而淋巴结内未见瘤栓［11］。因此，上述研究认为所谓的腺样囊性癌淋巴结转移均为肿瘤直接侵犯淋巴结所致。在本研究中，大多数转移淋巴结的位置都远离原发病灶，如原发于腭部/舌部的腺样囊性癌同时伴有Ⅱ区的淋巴结转移，显然直接侵犯这一途径无法合理解释。在这些病例中，肿瘤可能通过脉管系统（淋巴系统和/或血管系统）迁移并定植于颈部淋巴结，在其内部增殖并最终突破淋巴结包膜浸润至结外软组织。基于此，本研究提出唾液腺ACC的颈部淋巴结转移主要模式是通过血管和（或）淋巴管转移；次要的转移模式为原发性肿瘤直接侵袭导致颈部淋巴结转移，且多出现于下颌下腺这一特殊的部位。

对于ACC的预后评估，既往的研究将发病部位、病理类型、临床分期、神经侵犯、术后复发、远处转移及治疗方法作为候选影响因素并进行相关性分析［12-13］。受限于样本量，鲜有研究关注淋巴结转移与腺样囊性癌患者预后之间的关系。本研究结果表明淋巴结转移与腺样囊性癌患者的生存率呈负相关。因此，本研究认为早期cN0患者在多数情况下不建议行颈部淋巴结清扫术，但对于肿瘤发生在舌根、舌体和口底区域较大的cN0患者应考虑到存在淋巴管浸润及后期淋巴结转移的风险，在治疗和随访过程中应密切监测颈部淋巴结情况；对于原发或复发的cN（+）患者，本研究推荐的治疗方案为针对原发或复发肿瘤的彻底切除，联合区域性或根治性颈部淋巴结清扫，术后配合放射治疗，有助于局部复发和远处转移的控制［14］。

综上所述，本研究发现舌-口底复合体及下颌下腺区域的腺样囊性癌患者发生颈部淋巴结转移的风险最高，临床应密切监测。颈部淋巴结转移的主要方式为管道性转移，即通过淋巴管或者血管转移，而并非区域性侵犯。颈部淋巴结转移是腺样囊性癌患者不良预后的重要指标之一。因此，本研究将致力于探讨腺样囊性癌淋巴结转移过程中的关键分子标记物和潜在的治疗靶点［15］，为提高腺样囊性癌患者尤其是伴有淋巴结转移的患者生存率提供新的思路。

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（2016-09-26收稿）

（2016-11-08修回）

（编辑：孙喜佳 校对：张抿）

A clinical study of the characteristics of the cervical lymph node metastasis in patients with salivary gland adenoid cystic carcinoma

Qing HUANG1,2,Nannan HAN1,Shengwen LIU1,Lizhen WANG3,Min RUAN1,Wenjun YANG1,Chenping ZHANG1

Min RUAN;E-mail:doctorruanmin@hotmail.com
1Department of Oral＆amp;Maxillofacial Surgery,Ninth People's Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China;2The Second People's Hospital of Hefei,Hefei,230011,China;3Department of Oral Pathology,Ninth People's Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81102049,81472517),Shanghai Pujiang Program (No.15PJD024),SMC of Shanghai Jiao Tong University and Shanghai Summit＆amp;Plateau Disciplines

Objective:Adenoid cystic carcinoma(ACC)is an uncommon malignant neoplasm,which mostly originates from the major and minor salivary glands of the head and neck region.This study aims to provide new information on head and neck ACC with cervical lymph node metastasis.Methods:Out of the 616 patients who underwent primary tumor resection from 1995 to 2008 in the authors' hospital,62 cases with cervical lymph node metastasis were analyzed.Results:The general incidence rate of cervical lymph node metastasis in ACC was approximately 10％.The base of the tongue,mobile tongue,and mouth floor were the most frequent sites of lymph node metastasis with incidence rates of 19.2％,17.6％,and 15.3％,respectively.Most cases exhibited the classic"tunnel-style" metastatic pattern of occurrence,and the levelⅠb andⅡregions were the most frequently involved areas.Primary site and lymphovascular invasions were significantly associated with lymph node metastasis.High patient mortality rate was also significantly correlated with a high number of lymph node positive cases.Conclusion:Cervical lymph node metastasis has a high tendency of occurrence in the tongue-mouth floor complex,following the classic"tunnel-style"metastatic pattern.Peritumoral lymphovascular invasion could be taken as a strong predictor for the occurrence of lymph node metastasis,which ultimately leads to poor prognosis of ACC patients.A selective neck dissection should be considered as a management in such patients.

salivary gland,adenoid cystic carcinoma,cervical lymph node metastasis,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.24.125

①上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海市口腔医学重点实验室（上海市200011）；②安徽省合肥市第二人民医院口腔颌面外科；③上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科，上海市口腔医学重点实验室

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81102049，81472517），上海市浦江人才计划项目（编号：15PJD024），上海交通大学晨星学者计划和上海高校高峰高原学科（口腔医学）建设项目资助

阮敏doctorruanmin@hotmail.com

黄擎专业方向为口腔颌面及头颈部肿瘤的临床诊治。

E-mail：6743919@qq.com