应用神经组织工程治疗脊髓和周围神经损伤的新策略

尚俊奎　段红梅　杨朝阳　李晓光　王春仁

1 首都医科大学　（北京　100069）　2 中国食品药品检定研究院　（北京　100050）

应用神经组织工程治疗脊髓和周围神经损伤的新策略

尚俊奎1段红梅1杨朝阳1李晓光1王春仁2

1 首都医科大学（北京100069）2 中国食品药品检定研究院（北京100050）

内容提要： 中枢神经系统损伤后其自发的再生能力有限，而周围神经系统和其不同，具有一定的再生能力，但其再生能力缓慢且有限，并不能满足机体需要。因此，需要新的治疗策略来促进组织修复，恢复运动功能。组织再生策略，尤其是应用生物材料持续向损伤区输送生物活性分子，已经在动物实验中取得了显著的成果，并且组织工程策略具有很大的临床应用前景。因此，本综述主要阐述应用神经组织工程方法治疗中枢神经系统和周围神经系统损伤的新策略。

组织工程生物材料脊髓周围神经神经营养因子

0.背景

中枢神经系统损伤后其再生能力不如周围神经系统，一方面是因为中枢神经系统内在的再生能力有限，更重要的是损伤后两者的损伤环境不同，从而造成损伤后的再生能力不同。中枢神经损伤后胶质细胞活化，形成胶质瘢痕，并分泌多种细胞因子抑制其再生［1］。而周围神经损伤后，施万细胞（Schwann cells，SCs）活化，吞噬崩解的髓鞘碎片，分泌支持轴突生长的因子，从而促进轴突再生［2］。神经组织工程学是一个跨学科的新领域，应用神经科学和工程学相结合的原理来恢复、维持或改善神经组织的功能。材料科学的发展促进了神经组织工程的发展，给治疗中枢神经系统和周围神经系统损伤带来了新的希望。

1.脊髓损伤和周围神经损伤后的病理改变

1.1脊髓损伤引起的病理改变

脊髓损伤后会发生一系列的病理改变，主要包括神经元坏死、轴突变性、髓鞘崩解、胶质瘢痕形成、血管系统破坏、炎性细胞浸润等［3］。这些病理改变营造了一种非常恶劣的环境，不利于轴突再生和内源性神经发生［4］。脊髓损伤后，轴突被离断，从而导致损伤近侧端的轴突水肿、变性、与髓鞘分离而出现逆行性溃变，而损伤远侧端的轴突会出现瓦勒变性。脊髓损伤后引起少突胶质细胞的快速丢失，从而导致髓鞘丢失。脱髓鞘后，一方面裸漏的轴突不能有效传递动作电位，另一方面引起轴突上的离子通道重排，从而严重损害轴突的传导功能［5］。脊髓损伤后，胶质瘢痕的形成曾被认为是阻碍轴突再生的物理性屏障和化学性屏障［6］。胶质瘢痕主要有星形胶质细胞和结缔组织组成。活化的星形胶质细胞增殖的星形胶质细胞主要位于胶质瘢痕的周围，而室管膜细胞分化形成的星形胶质细胞主要位于胶质瘢痕的中心［7］。血管内皮的室周细胞也被活化，也参与胶质瘢痕的形成［8］。

1.2周围神经损伤引起的病理改变

周围神经损伤后，损伤近侧端的神经纤维发生逆行性变性，轴浆流出，断端回缩，周围郎飞结崩解。损伤远侧端由于缺乏胞体提供足够的营养及代谢支持而发生瓦勒变性，同时施万细胞增生，肥大细胞和巨噬细胞浸润损伤部位［2，9，10］。周围神经损伤后能在一定程度上可以实现自我修复，施万细胞反应性增殖和巨噬细胞共同吞噬清除崩解的神经纤维碎片，并且施万细胞能够形成细胞索，损伤端轴突枝芽生长，穿过损伤区后延伸入细胞索，在细胞索内轴突枝芽不断向靶细胞生长，最终与靶细胞形成突触联系［11，12］。同时，施万细胞还能够分泌多种有利于神经轴突再生的神经营养因子，创造有利于自我修复的微环境［13］。但这种再生能力是远远不能满足机体需要的。

2.治疗脊髓损伤的目标

2.1轴突再生

目前，治疗脊髓损伤的其中一个主要目标是促进损伤的轴突再生，使损伤的两端重新建立功能联系，即神经网络的重建。中枢神经系统的轴突损伤后，其自发再生的能力有限。既往认为胶质瘢痕是抑制轴突再生的主要原因。而最近的一项研究指出，中枢神经系统损伤后，胶质瘢痕的形成具有帮助轴突再生的作用，能为轴突再生穿越损伤区，提供支持、桥接作用［14］。

2.2内源性神经发生

神经干细胞（neural stem cells，NSCs）是来源于神经系统，具有自我更新能力和多向分化的潜能［15］。NSCs存在于成年中枢神经系统的多个区域，脑内的海马齿状回颗粒细胞下层（subgranular zone，SGZ）、侧脑室脑室下区（subventricle zone，SVZ）和脊髓的中央管室管膜区（central canal，CC）［16］。中枢神经系统损伤常常导致神经元丢失。尽管在某种程度上可能会自发出现新的内源性神经发生［17］，但损伤后的炎性环境不利于形成足够的神经发生。相反，这促进了胶质瘢痕的形成。研究人员探究了多种促进神经发生的有效方法，然而，所有这些研究只关注了脑损伤［18，19］。即使有也极少数提出通过激活脊髓内源性神经干细胞来修复脊髓损伤的研究。

脊髓中央管周围的室管膜细胞是脊髓中的神经干细胞［20］。正常情况下，脊髓中的室管膜细胞处于相对静止状态，其增殖能力有限，而在损伤后其增殖能力被活化，形成大量新生细胞。脊髓损伤后，损伤区邻近部位的室管膜细胞被激活，分裂增殖，数量增加至原来的4～5倍，并且离开室管膜区，迁移至损伤区。进一步研究发现，增殖的室管膜细胞大部分分化形成星形胶质细胞，位于胶质瘢痕的中心，而很少一部分分化形成少突胶质细胞［7］。

因此，室管膜细胞虽然是脊髓中的干细胞，具有多项分化的潜能，但在脊髓损伤后，室管膜细胞仅能向星形胶质细胞和少突胶质细胞分化，不能向神经元分化［7，21］。其主要原因是损伤后的环境不利于内源性神经发生。最近的一项研究指出，持续向损伤区输送特异性生长因子NT-3（NT-3在损伤区是不存在的），能够激活神经元内在的生长信号，从而促进内源性神经发生来修复脊髓损伤［22，23］。

2.3髓鞘再生

脊髓损伤后引起少突胶质细胞的快速丢失，导致许多轴突裸漏不能有效的传递动作电位。少突胶质细胞的丢失引起一系列神经功能缺损症状［24］。髓鞘的丢失也引起轴突上离子通道的重排，进一步损害了轴突的传导功能［5］。脱髓鞘的轴突很容易继发变性，因此快速的髓鞘再生不仅有利于动作电位的传导而且可以防止轴突的继发变性［25］。脊髓损伤后新生的少突胶质细胞97%来自于少突胶质祖细胞的分化，3%来自室管膜细胞，且这些新生的少突胶质细胞能够形成有功能的髓鞘［7，26］。动物实验还发现，外源性移植髓鞘祖细胞能促进运动功能的恢复［25，27］。这表明内源性少突胶质细胞增殖形成的髓鞘是不够的且是较慢的。尽管脊髓损伤后室管膜细胞分化形成的少突胶质细胞的数量没有少突胶质祖细胞的多，但是室管膜细胞增殖形成大量其他的细胞。大部分是形成胶质瘢痕的星形胶质细胞。因此，诱导室管膜细胞从星形胶质细胞系向少突胶质细胞系转化具有很大的应用前景。这样既可以减轻胶质瘢痕的形成，也有利于髓鞘再生［7］。

3.治疗周围神经损伤的目标

周围神经具有一定的再生能力，损伤后的微环境中存在支持轴突再生的分子，从而能够自发的进行轴突再生［12］。但这种再生能力并不能完全满足机体的需要。因此，治疗脊髓损伤的主要目标是对损伤后的微环境进行改造，从而加强、促进轴突的再生。

4.脊髓损伤后的环境不利于再生

脊髓再生是治疗脊髓损伤的目标，但脊髓损伤后其自发的再生能力有限，其主要原因是脊髓损伤后创造的环境不利于组织再生。

4.1中枢神经系统神经元的内在再生能力有限

既往认为中枢神经系统神经元的轴突是不能再生的。最近的研究显示受损的轴突是能够生长的，但新形成的生长锥仅能生长非常短的距离后在损伤区周围萎缩而不能进行长距离生长［28］。进一步的研究显示，轴突不能长距离生长的主要原因是损伤区内的抑制分子不利于生长锥的生长［29］。相反，周围神经中存在很多支持轴突生长的分子，从而使周围神经损伤后，利于其长距离生长。因此，中枢神经系统神经元具有一定的再生能力，但其再生能力有限［30］。

4.2损伤区存在大量抑制轴突再生的因子

脊髓损伤后形成的胶质瘢痕，主要有星形胶质细胞和结缔组织组成［31］。形成胶质瘢痕的星形胶质细胞和非星形胶质细胞会产生许多抑制组织再生的分子，从而使损伤后的环境不利于再生。这些抑制分子中胶质瘢痕产生的蛋白聚糖认为是抑制再生的主要分子［32，33］。蛋白聚糖是由四个糖胺聚糖和一个核心蛋白共价链接而成。胶质瘢痕可产生四类蛋白聚糖：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulphate proteoglycan，HSPG）、硫酸皮肤素蛋白聚糖（dermatan sulphate proteoglycan，DSPG）、硫酸角质素蛋白聚糖（keratan sulphate proteoglycan，KSPG）和硫酸软骨素蛋白聚糖（chondroitin sulphate proteoglycan，CSPG）［34］。脊髓损伤后CSPG的表达量是明显上调的。CSPG是一个大的蛋白家族，根据核心蛋白的不同进一步分为聚集蛋白聚糖（aggrecan）、神经蛋白聚糖（neurocan）、短小蛋白聚糖（brevican）、NG2蛋白聚糖、磷酸蛋白聚糖（phosphacan）和多功能蛋白聚糖（versican）［35］。除了CSPG抑制再生外另还有一些分子也抑制再生，如脊髓损伤后semaphorin3（SEMA3）及其高亲和力受体neuropilin1［36］，ephrin-B2及其受体EPHB2［37］，slit蛋白及其受体glypican1［38］，髓鞘相关蛋白及其受体［39］也是表达上调的。因此SEMA3、ephrin-B2、slit蛋白和髓鞘相关蛋白也是抑制轴突再生的分子。

因此，脊髓损伤后，受损的轴突不能再生的原因一方面是因为中枢神经元的再生能力有限，另一方面也是因为损伤后的环境不利于轴突的再生［4］。应用组织工程技术，向损伤区持续输送支持轴突生长的因子，从而为轴突生长提供良好的生长环境，为治疗脊髓损伤提供了新的思路［14，22］。

5.组织工程治疗脊髓损伤的治疗策略

5.1细胞移植

脊髓损伤后，移植外源性细胞治疗脊髓损伤是一个非常引人注目的治疗策略。移植的细胞需要保持其活性，能够与宿主细胞进行功能整合［40］。进一步研究指出，移植的细胞其生物活性很低，且损伤区不利的生长环境限制了其生长，不利于与宿主细胞整合。同时，移植的细胞和宿主之间具有很大的免疫排斥性也不利于其进一步生长。因此，为了解决上述问题，科学家们尝试引入了相容性好的生物材料支架来促进修复和再生。

5.2生物材料支架为基础的治疗策略

生物材料作为细胞或药物递送系统可以提供集中的和持续性的递送，具有很大的应用前景。生物材料既可以作为细胞粘附，迁移和生长的物理支架，也可以作为载体结合生物分子，定向且持续地向靶部位递送。这就避免了长期多次注射所带来的外伤性感染的风险及水溶性生物分子的易扩散失效的弊病。生物材料支架，是需要手术植入，根据侵入性的程度划分，生物材料支架又可分为两类：注射型生物材料支架和植入型生物材料支架［41］。

5.2.1应用生物支架方法去除损伤区内的蛋白聚糖

研究已经证实，CSPGs是抑制再生的主要分子，那么通过酶来降解损伤区内的CSPGs，可以作为治疗脊髓损伤的一种策略。硫酸软骨素酶能有效地去除大部分CSPGs的糖链，保留其蛋白核心和短的糖链，从而能够有效地去除CSPGs的抑制作用。动物实验已经证实，鞘内注射硫酸软骨素酶能够降解损伤区内的CSPGs，并使感觉传导束和运动传导束少量纤维穿越损伤区实现再生，进一步使感觉功能和运动功能得到一定程度的恢复［42］。进一步的研究也指出，蛋白聚糖的多个结构域对再生均有抑制作用，硫酸软骨素酶并不能将其降解［43］，因此此种方法仍有一定局限性，并不能实现神经纤维的长距离再生，还需要进一步对其进行改进。可以应用组织工程策略，生物材料或者水凝胶包埋硫酸软骨素酶，使其在损伤区内缓慢释放，从而更好的去除损伤区内的CSPGs。同时也可以应用生物材料包埋多种酶分子，从而能够更好地去除多种抑制分子，在损伤区创造一个更优越的环境促进再生。目前这种组织工程策略还处在研究阶段，鲜有研究采用组织工程方法进行酶的注射。

5.2.2应用生物材料支架方法增强中枢神经系统神经元的内在再生能力

损伤区内的CSPGs是抑制再生的外在因素，去除后能够在一定程度上促进再生，但再生的神经纤维并不能长距离再生。因此，有必要进一步提高中枢神经元的内在再生能力，进而促进轴突的长距离再生。研究指出，脊髓背侧索损伤后，向损伤区内注射神经营养因子3（NT3）或神经生长因子（NGF）后，能够促进背侧索感觉纤维穿越胶质瘢痕实现长距离再生，且再生的神经纤维具有功能［44］。2015年的一项研究，利用生物材料支架方法，在损伤区缓慢释放NT3长达14周，从而能够激活成年大鼠脊髓内源性神经干细胞，诱导其分化成功能性的神经元并与宿主脊髓建立了功能性神经环路，且能够促进损伤的轴突实现再生并形成功能环路，最终导致截瘫功能的恢复［22］。因此，脊髓损伤后的轴突在应用神经营养因子后能够穿越胶质瘢痕实现再生，其潜在的机制可能是神经营养因子上调了轴突生长基因的表达，从而促进轴突再生。通过应用组织工程策略，改善了损伤环境，增强了神经元的内在再生能力，从而促进其再生，是目前很具有应用前景的策略，并且这种治疗策略避免了伦理纠纷、免疫排斥并降低了发生肿瘤的风险，这将是修复组织器官最理想的办法。

5.3联合治疗策略

前面我们提到，脊髓损伤后，不能再生的原因一方面是中枢神经元的内在再生能力有限，另一方面是损伤后的抑制环境不利于再生。应用联合治疗的策略，一方面通过组织工程方法缓慢释放神经营养因子，提高神经元的内在再生能力。另一方面通过组织工程方法去除损伤区的抑制分子，如CSPGs等，来促进脊髓再生。这种联合治疗策略或许是更有效的治疗脊髓损伤的方法。

6.组织工程治疗周围神经损伤的治疗策略

研究者们尝试了各种方法来促进周围神经损伤的轴突再生。组织工程治疗周围神经损伤的目标是努力使损伤的近端轴突重新和其远端靶器官建立功能联系。周围神经损伤后使轴突近侧端和远侧端失去功能联系，而导致感觉和运动功能的缺失。直接的外科手术并不能使其完全连接，因此需要提供一个支架使头尾两端重新连接［45］。组织工程神经支架是一个很有潜力的替代自体神经或同种异体神经移植的神经修复方法，用于桥接周围神经缺损并支持神经组织再生。理想的情况下，这样一个支架包括一个外支架，内含细胞成分和神经生长的细胞外基质来促进轴突再生。

6.1候选支架

Lundborg等最先开始应用空管来作为支架［46］。使用外来的空管，不仅可以减轻自体神经的移植，也为研究轴突再生提供了一种新的模型。早期使用硅胶管作为支架，后来发现硅胶管会对神经产生慢性压迫和刺激，需要其从损伤部位移除。后来又出现了其他一些生物不相容性材料支架，这些支架同样会造成慢性神经损伤，不利于轴突再生。因此，需要一种生物相容性的材料导管支架。后来的研究开始应用自体血管来作为支架，但发现自体血管其血管壁薄、力学性能差，常常造成对再生神经的压迫。天然材料，如胶原蛋白、纤连蛋白和纤维蛋白，这些生物材料的可降解性和生物相容性明显优于其他类的聚合物，但其机械性能和其他一些性能有限。为了改进这些不足，进一步使用了合成材料或者其他增加机械强度的改进方法。如使用聚左乳酸，聚乳酸乙醇酸共聚物和聚（左丙交酯-6-己内酯）等来提高合成神经管生物材料的机械强度、生物相容性和可降解性等［45］。

应用组织工程支架治疗直径小、距离短的神经缺损已经得到临床批准。合成的或者是天然的单独的生物材料支架，能够促进＜3 cm的神经缺损的轴突再生，但不能促进自体移植的神经纤维再生［47］。缺乏细胞及细胞外基质成分的支持被认为是不能促进其再生的主要原因［48］。因此，理想的治疗周围神经损伤的支架应该是一个生物材料支架，里面内衬纤连蛋白、层粘连蛋白、SCs等［45］，能够促进施万细胞迁移至生物导管，从而促进损伤的轴突再生。

6.2细胞成分

SCs周围神经系统支持再生的主要细胞。与中枢神经系统不同的是，中枢神经系统的胶质细胞形成胶质瘢痕，抑制轴突的再生，而周围神经系统的SCs吞噬髓鞘崩解碎片并且在损伤后被激活具有增殖、迁移能力。被激活的SCs表达支持轴突再生的因子。SCs分泌的支持轴突再生的蛋白通过储备基膜，分泌营养因子和粘附分子从而促进轴突再生［49］。事实上，周围神经损伤后，缺乏SCs的参与会严重限制轴突的再生。因此，应用组织工程治疗周围神经损伤需要在生物材料支架内模拟SCs功能的细胞成分。常用的方法有通过生物材料支架移植培养的SCs细胞或者神经干细胞。

6.3细胞外基质

已有很多研究报道应用细胞外基质来填充生物材料支架来促进周围神经再生，这些细胞外基质包括胶原蛋白，纤连蛋白和层粘连蛋白等，以及来自自然界的琼脂糖和海藻酸。纤连蛋白用作生物材料支架内衬支持神经再生，可能比其他材料有一定的优势。因为其含有细胞识别的多个整合素受体和SCs的结合位点，能够促进SCs的迁移，提供更有利于周围神经再生的环境［50］。

7.结语

通过激活中枢神经系统内源性神经发生和促进周围神经轴突再生是修复中枢神经损伤和周围神经损伤的理想治疗策略。研究已经显示，应用组织工程的治疗策略，能够激活中枢神经系统内源性神经发生和促进周围神经轴突再生，具有很大的应用前景，是迄今为止，最接近临床应用的方法。因此，未来应更多致力于此项策略的研究，从而能够更好地修复中枢神经系统和周围神经系统的损伤。

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New Approach: Neural Tissue Engineering for Spinal Cord and Peripheral Nerve Injury

SHANG Jun-kui1DUAN Hong-mei1YANG Zhao-yang1LI Xiao-guang1WANG Chun-ren2
1 Capital Medical University（Beijing 100069）2 National Institutes for Food and Drug Control（Beijing100050）

The central nervous system （CNS） has a limited capacity to spontaneously regenerate following traumatic injury， unlike those in the peripheral nervous system（PNS）. The PNS axons can regenerate， however， the regeneration is often limited and slow and cannot fulfill the needs. It’s requiring innovative strategies to promote tissue repair and functional recovery. Tissue regeneration strategies， especially using of biomaterials to sustain delivery biologics to injury sites， have demonstrated promising results in experimental animal models and have great prospect to translate clinically. This review will highlight new approach using neural tissue engineering for CNS and PNS injury.

tissue engineering， biomaterials， spinal cord， peripheral nerve， neurotrophins

1006-6586（2016）10-0005-07

R318

A

2016-06-16

尚俊奎，在读研究生