自噬调控肿瘤形成的作用

徐华明　王自闯　程旭峰　宋军营

(河南中医学院，河南　郑州　450046)

自噬调控肿瘤形成的作用

徐华明王自闯1程旭峰2宋军营

(河南中医学院，河南郑州450046)

〔关键词〕自噬;肿瘤形成;炎症;代谢应激

自噬在如饥饿、受损蛋白质和细胞器的清理、病原体的清除、细胞存活和死亡、肿瘤抑制及抗原递呈等许多生理和病理条件下具有重要作用〔1〕。近年来，随着对自噬在氧化应激、代谢和炎症等方面的深入研究，发现作为肿瘤抑制者的自噬能够为肿瘤细胞提供能量资源。在营养匮乏的条件下，早期肿瘤细胞依赖自噬维持存活，但是若一直持续，则导致凋亡的发生。自噬直接导致的凋亡还是先凋亡而后发生自噬现象，自噬在肿瘤形成及发展过程中究竟扮演着什么样的角色目前还不清楚。本文对自噬调控肿瘤形成的作用机制简要综述。

1自噬——细胞内降解系统

自噬的分子机制复杂且具有高度的保守性，其主要的机制包括3种形式：微自噬、巨/大自噬、分子伴侣介导的自噬，其中巨自噬即是广义的自噬，与肿瘤的发生、化疗、放疗、基因靶向治疗的敏感性密切相关〔2〕。在饥饿状态下，巨自噬通过降解和循环利用蛋白质和细胞器来产生核酸、氨基酸、脂肪酸、糖类和能量三磷酸腺苷(ATP)来支持代谢和存活〔3〕。自噬也能消除蛋白聚集和损伤的细胞器以保持蛋白和细胞器的质量〔4〕。自噬在癌症中起着关键作用，它能通过抑制慢性组织损伤、炎症和基因组稳定性等阻止肿瘤的启动或通过营养再利用支持肿瘤代谢、生长和存活〔5〕。

细胞自噬的活性受多种自噬相关基因Atg和多种溶酶体水解酶的复杂分子机制所调节〔6〕。Atg分子构成的蛋白复合物在自噬的不同阶段发挥不同的作用。其构成的杂聚蛋白复合物和ATG 蛋白参与了自噬的起始和延伸阶段〔7〕。饥饿条件下，哺乳动物自噬靶点-雷帕霉素1从unc-51-类激酶1(ULK1)复合体解离下来，随后形成自噬小体。存在3种经典的磷酸肌醇-3-激酶(PI3KKC3)-Beclin1复合体参与自噬小体的形成的调节。其中Atg14L(Atg14L-beclin-1-hVps34-p150)和紫外辐射抗性蛋白(UVRAG)是自噬发生必需的，而Rubicon 复合体(Rubicon-UVRAG-beclin-1-hVps34-p150)负调节自噬〔8〕。在自噬溶酶体中，微管相关轻链蛋白(LC)3是一个自噬小体最终降解的标记蛋白。研究表明一些经典的肿瘤相关信号通路如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号途径、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶〔Akt(PKB)〕途径、大鼠肉瘤(RAS)-大鼠肉瘤效应器(RAF-1)-丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶激酶(MEK)-细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2信号转导通路、内质网压力应激反应及死亡相关蛋白激酶(DAPK)等均参与自噬活性的调节〔9～13〕。自噬具有对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、氧化应激、感染等)的适应性反应，调控长寿命蛋白、过氧化物体、线粒体和内质网的更新，参与一些组织特异性相融作用。因此，自噬既可以作为一种防御机制清除胞质内受损的细胞器、代谢产物，进行亚细胞水平上的重构，保护受损的细胞，同时它可作为一种细胞死亡程序诱导细胞自主性死亡〔14,15〕。

2自噬的双面性

在肿瘤形成过程中，自噬主要是作为抗癌机制发挥作用的，因为小鼠缺失肿瘤基因或肿瘤调节基因如beclin-1、UVRAG、Atg5和Bif等增加肿瘤发生风险，这些基因具有形成炎症反应、生物能疗法和氧化应激的能力〔5〕。自噬也可以通过消除损伤的线粒体〔产生活性氧(ROS)的来源〕减缓氧化应激。必需的自噬基因缺失造成无功能的线粒体堆积，能够引起ROS、DNA损伤和基因组不稳定〔16,17〕。自噬能抑制由ROS引起DNA损伤，并且在DNA修复中发挥作用。自噬还能通过再循环功能为DNA复制和修复提供核苷酸〔3〕。自噬缺陷则导致细胞器如自噬受体、底物p62和抗氧化剂核转录因子红系相关因子(NRF)2转录因子等和蛋白质的异常积累，且这些细胞器和蛋白的失调可以诱发慢性组织损伤和炎症〔17,18〕。如p62的缺失减少了由于自噬缺乏引起的肝脏损伤和肝瘤细胞形成，说明p62异常聚集是导致这一现象的主要原因〔18,19〕。这些也充分表明自噬扮演着肿瘤抑制子的角色，自噬基因的缺陷有可能通过破坏DNA修复影响肿瘤细胞生长。

对于雌激素受体缺失的乳腺肿瘤治疗需要发挥抑制自噬的作用。乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2和PALB2的遗传性突变促使遗传性乳腺癌的发生。这几个蛋白一起通过雌激素受体促进双链DNA断裂的修复维持基因组的稳定性，而基因组的不稳定则导致肿瘤发生〔20〕。BRCA1和PALB2也能促进NRF2介导的抗氧化防御，表明由BRCA1和PALB2诱导产生的氧化应激可能抑制增殖，进而阻止肿瘤的发生〔21,22〕。在人类癌症中编码p53的TP53基因是最普通的突变基因和DNA损伤的应答调节子，在肿瘤形成过程中具有关键作用，它能够抑制p53诱导的细胞周期停滞、衰老和细胞死亡〔23〕。自噬通过抑制由DNA损伤引起的p53活性而促进乳腺肿瘤生长。也有研究表明自噬在某些癌症中有促进其生长的作用：如小鼠体内缺失Atg3能阻止BCRAb/-介导的白血病生成〔5〕。这些现象充分表明自噬在肿瘤形成过程具有双重作用，在肿瘤形成中自噬这种相反作用的具体机制目前还不清楚，可能与癌症发生的早期和晚期有关。

3自噬与代谢应激

癌症具有特异的代谢转换能力，包含使氧化磷酸化转换成糖酵解的能力，能限制缺氧应激和一般底物的生物合成。各种形式的能量如缺氧、氨基酸和葡萄糖的剥夺都能对自噬和某些分子〔包括腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)〕、哺乳动物靶标-雷帕霉素复合物和ATP及ROS〕识别有影响，通过糖酵解途径产生的抗氧化产物减弱ROS的累积，进而抵抗氧化应激的增加〔24～27〕。因此，代谢途径可能成为新的癌症治疗靶点。

代谢参与的许多途径的最终代谢产物都是形成ATP，ATP是所有细胞的能力工厂并有利于细胞功能的发挥，没有它生命将不复存在。ATP的消耗与代谢应激相关的营养剥夺或缺氧有密切关系。这也进一步加剧了ROS累积引起的应激反应，激起各种信号通路的级联反应如AMPK和mTOR，从而对自噬产生影响〔24～27〕。因此，代谢中的关键分子能对自噬起调节作用，是自噬的负调节因子。如TOR蛋白激酶是自噬启动的门户，雷帕霉素通过抑制TOR的活性使Atg13去磷酸化而活化Atg1诱导自噬〔28〕。在转化细胞中营养应激是对葡萄糖和氨基酸剥夺的应答，也是与比较普通的微环境如血管生成的不足密切相关的过程。葡萄糖可用性的消耗被认为是自噬和通过提供营养维护细胞存活的细胞保护性功能的启动者〔29〕。有大量研究〔30，31〕集中在限制葡萄糖和激活自噬上，激活自噬是保护对抵抗化学疗法不利影响，但是又影响耐药性。最近的数据表明抑制自噬对化学疗法如毒性有不利影响〔32〕。这些结果对普遍使用自噬抑制剂结合药物治疗有不利影响，但具体机制还不很清楚，有待于进一步阐明。

4自噬与炎症

自噬和炎症之间有很多交叉点〔33〕。研究表明自噬在炎症调控信号中发挥一定作用，自噬能通过病原体的消除和后天免疫的感应对宿主防御应答。研究发现Toll样受体(TLR)家族分子TLR2、TLR4和 TLR9 能够调节自噬。在吞噬细胞中激活TLR2能诱导自噬性细胞死亡；TLR4连接蛋白肿瘤坏死因子受体作用因子(TRAF)泛素化Beclin1促进自噬并激活核因子(NF)-κB信号〔34,35〕。最新研究表明通过吞噬和自噬共同途径DNA包含免疫复合体能激活TLR9并诱导包浆树突细胞分泌Ⅰ型干扰素〔36〕。自噬蛋白对炎症的重要作影响与炎症复合体依赖反应的调节密切相关，自噬通过调控促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-1β和IL-18调节炎症复合体依赖反应。自噬参与促炎细胞因子IL-1β和IL-18的调控作用在Atg16缺失的小鼠实验中得到充分验证：Atg16L1的缺失使Atg12～15不能与分离膜结合，致使微管LC3与磷脂酸乙醇胺结合丢失，最后导致自噬小体的形成和长寿蛋白的降解，这严重损伤Atg16缺失的小鼠细胞〔37〕。这一现象在Atg16缺失的小鼠肝癌细胞中也得到证明〔37〕。最近报道显示：在THP1巨噬细胞中ROS的阻断和线粒体自噬/自噬的抑制能够抑制炎症小体(NLRP)3的活性，导致ROS的大量累积损伤线粒体的结果是炎症复合体的激活〔37～39〕。Map1lc3b-/-和Beclin1+/-的巨噬细胞大量释放线粒体DNA到胞质中应答脂多糖(LPS)和ATP的处理，而且在细胞中还观察到IL-1β和IL-18的分泌及半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)-1活性的增加〔40〕。因此，要完全弄清楚炎症复合体和自噬途径的相互作用需要进一步研究。

此外，多种信号分子参与自噬的免疫调节，如免疫性内源分子中的成员ATP和高迁移率族蛋白(HMG)B1是自噬的刺激者和调节子〔41～43〕。癌症细胞中，ATP的释放必须依赖自噬，这是为了刺激抗肿瘤免疫反应应答。在直肠癌、胰腺癌和淋巴癌中HMGB1介导的自噬能够促进药物抗性〔42,44,45〕。LC3相关的吞噬作用(LAP)也参与巨噬细胞介导的清除坏死、凋亡细胞和免疫沉默IL-1β释放的抑制。LAP是最近发现的能够激活PI3K导致自噬基因Atg5、Atg7和LC3对吞噬体的直接招募的吞噬作用形式。自噬、LAP和吞噬作用调节死亡细胞的清除，这是自噬在肿瘤免疫医学和免疫治疗中的关键作用。

5自噬与癌症

自噬机制参与很多癌症过程，主要体现在癌症的发生发展水平和癌症的治疗水平两个方面。许多研究发现：自噬基因Beclin+/-等位基因的缺失与人类易患卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的风险增加密切相关〔46〕。杂合的Beclin+/-增加了自发性肿瘤发生的风险，自发性肿瘤发生与其他自噬基因如UVRAG、LC3和Agt4c关系密切〔47～49〕。自噬特异性基因失活过程被看成是肿瘤抑制途径，其活性的降低参与了人类癌症的发生发展。最初，自噬作为经典的抗肿瘤机制与PI3K/Akt信号通路活性密切相关：激活PI3K突变、Akt的放大、肿瘤抑制子(PETN)的减少和Beclin等位基因的减少及Agt5的缺失都能增加肿瘤的发生〔49〕。又因自噬能够帮助维持肿瘤细胞存活而具有促肿瘤生长的作用〔50〕，这样使自噬在肿瘤形成中的作用成为癌症研究领域备受争议的焦点。

自噬的调节机制与肿瘤发生的信号通路交叉点：一般情况下，肿瘤抑制基因参与上游的mTOR信号〔PETN、结节性硬化症(TSC)1和TSC2〕活性抑制，启动自噬。反过来，mTOR激活癌基因如经典的Ⅰ型PI3K和Akt关闭自噬〔51～53〕。此外，在人类癌症中，通常突变的p53和DAPK调节自噬〔细胞的原癌蛋白Bcl-2和Bcl-XL通常过表达，且通过与Beclin1结合抑制自噬〔54～56〕。正常情况下通过自噬降解的p62过度表达则是自噬被抑制的结果，这与通过NF-κB信号失调、NRF2的激活、ROS的累积和DNA损伤的增加促进肿瘤形成有重要关系。自噬助生还是促死的矛盾使癌症的治疗更加复杂。在癌症发生早期，自噬进行质量调控，维护基因组的稳定，抑制肿瘤发生。自噬还可以协调维护或细胞进入休眠期(G0)，阻止自发性细胞增殖。与此相反，在肿瘤形成的晚期，自噬可能有助于肿瘤细胞耐受代谢应激并抵抗化疗引起的死亡〔2〕。这充分说明自噬在癌症形成中的作用与癌症发生的早期和晚期密切相关。

综上，自噬与肿瘤形成之间的调控机制非常复杂，到目前为止尚未完全阐明。尽管自噬在肿瘤的发生发展过程中的双重作用备受争议，但是更多的研究表明自噬在不同肿瘤发生发展的不同阶段起着不同的作用。随着对自噬在代谢应激、炎症等方面与肿瘤关系的深入研究，更加明确自噬作用对肿瘤/癌症的治疗和预防有着重要的意义。

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〔2015-02-17修回〕

(编辑王一涵)

基金项目：国家自然科学人才联合基金项目(U1304822)

通讯作者：宋军营(1978-)，女，博士，讲师，主要从事肿瘤分子生物学研究。

〔中图分类号〕R273

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2802-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.111

1河南中医学院第二临床医学院2河南中医学院第一附属医院

第一作者：徐华明(1977-)，男，硕士，讲师，主要从事生理学研究。