特发性膜性肾病相关基因单核苷酸多态性研究进展

程桂雪　刘建华　秦晓松

(中国医科大学附属盛京医院检验科，沈阳110004)



特发性膜性肾病相关基因单核苷酸多态性研究进展

程桂雪刘建华秦晓松

(中国医科大学附属盛京医院检验科，沈阳110004)

膜性肾病是成人肾病综合征的主要病理表现之一，特征性的病理学改变是肾小球毛细血管袢上皮侧出现大量免疫复合物沉积。典型临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿等。膜性肾病按照病因可分为特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)和继发性膜性肾病(Secondary membranous nephropathy,SMN)。IMN的发病机制尚不明确，目前认为与环境因素、遗传因素及机体自身免疫系统密切相关；SMN常继发于其他疾病如恶性肿瘤、细菌性或病毒性感染、系统性自身免疫性疾病和药物毒性等。IMN的自然病程表现不一，约有1/3的患者不经任何治疗，可以自发缓解，而其余的患者则可发展至终末期肾脏病，或是持续大量的蛋白尿。

随着对IMN发病机制研究的不断深入，家族性IMN的发现提示了该病的发生可能与基因有关[1,2]。近年来，人类基因组计划和人类基因组单倍型图谱计划的完成、高通量基因测序及基因分型技术和生物信息学的快速发展，使人们对IMN相关基因的研究也不断深入，发现多种与IMN易感性密切相关的基因及其单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP )位点。

1　免疫作用相关基因

1.1M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor1,PLA2R)编码基因PLA2R属甘露糖受体家族，是I型跨膜蛋白，表达于肾小球足细胞。2009年，Beck等[3]研究证实70%IMN患者肾脏活检组织及血清中可检测到抗PLA2R自身抗体，推测PLA2R是引起IMN的主要靶抗原。患者体内表达的PLA2R自身抗体可与足细胞表面PLA2R靶抗原结合，形成的免疫复合物可激活补体系统，从而引起肾小球基底膜的损伤，出现蛋白尿等一系列临床表现。随后的研究表明，在不同种族、地区的研究中，虽然抗PLA2R抗体阳性率检出有差异，但依然存在较大的相关性[3-6]。PLA2R自身抗体含量与IMN患者病情严重程度呈正相关。并且PLA2R自身抗体可以比尿蛋白更早反映疾病进展，因此，该抗体可用于IMN的早期诊断。对IMN的治疗研究表明，PLA2R抗体水平会随治疗药物的应用而含量下降，并且由于患者PLA2R含量的差异，其治疗效果也有不同，故该抗体有助于监测疾病的治疗及预后[7,8]。

PLA2R基因位于人类染色体2q23-q24区，其内部包含许多SNP位点。对白种人的多中心全基因组关联分析(Genome-wide association studies,GWAS)指出IMN患者中PLA2R基因的rs4664308位点的SNP与IMN有密切相关性[9]，我国研究者应用高分辨率熔解曲线分析技术对IMN患者进行测序分析，也证实了这一结论，同时进行的基因频率分析指出，PLAZR基因频率与地理位置也存在一定的相关性[10]。2013年，Coenen等[11]对PLA2R基因的序列多态性进行了研究，发现PLA2R编码区6个常见的变异，分别发生在4个编码基因和2个非编码基因，它们的变异与IMN有密切相关性，其中3个非同义替换的编码基因SNP位点影响PLA2R的空间立体结构，以致影响该抗原与自身抗体结合的特异性、敏感性及亲和程度；而位于PLA2R基因编码区域的稀有变异表达则与IMN不相关。PLA2R基因SNP位点及基因多态性可影响PLA2R抗体形成及足细胞表面PLA2R表达，进而影响IMN疾病的进展。

许多研究者对不同地域人群进行了相关研究，在中国台湾IMN患者PLA2R基因位点rs35771982出现频率高，表明该位点的SNP是IMN发病的危险因素[12]。RLA2R基因rs35771982位点参与合成蛋白质PLA2R细胞外区域，该位点的SNP可引起PLA2R结构C型凝集素1区第300个氨基酸(由组氨酸改为天冬氨酸)的改变，并且携带CC基因型患者IMN的易感染性增加[13]。在我国汉族人群PLA2R基因rs35771982位点的GG基因型是IMN的易感因素，而韩国人群中CC型为高危型[13,14]。有研究证实，在我国该基因的rs35771982、rs3749117、rs4664308位点的高危基因型分别为GG、TT、AA；三个位点的高危基因型共表达的患者中，PLA2R自身抗体检出率达76%，因此PLA2R基因的单核苷酸多态性与疾病的发病机制密切相关，在疾病发生发展中起重要作用[15]。

1.2人类白细胞抗原( Human leukocyte antigen,HLA)编码基因人类组织相容性抗原系统包括主要组织相容性抗原系统 (Major histo compatibility system，MHS) 和次要组织相容性抗原系统。人类MHS又称人类白细胞抗原，代表个体组织的特异性抗原，在异体移植中引起强烈排斥反应。MHS由主要组织相容性复合体 (Major histocompatility complex，MHC) 基因群编码，在人类又称为人类白细胞抗原基因复合体，是人体内多态性最为丰富的基因系统[16]。HLA-Ⅰ类基因包括A、B、C 3个座位，其产物称为HLA-Ⅰ类抗原。其功能是识别和提呈内源性抗原肽，与其受体CD8结合，约束细胞毒T细胞的效应功能。HLA-Ⅱ类基因至少分为DR、DQ、DP 3个亚区，其产物称为HLA-Ⅱ类抗原，由α链和β链构成异二聚体，主要参与识别和提呈外源性抗原肽，与其受体CD4结合，约束T辅助细胞的识别功能。

早期研究表明膜性肾病患者中，HLA-DR3基因频率增加，其后美国、意大利、法国等国家的研究进一步显示HLA-B8与膜性肾病强烈相关[17-20]。与欧美国家不同，日本的相关研究表明膜性肾病与HLA-DR2抗原显著性相关[21]。对于HLA-DQ的研究中，在英国和希腊人群中IMN患者的DQA1*0501、DQB1*0201基因频率较高[22]，而我国的研究则显示DQA1*0301、DQB1*0201与IMN相关，这些证据说明HLA-DQ也与IMN发病相关[23]。随着研究深入，GWAS证实了白种人IMN患者的HLA-DQA1基因位点rs218766高频率表达[9]，该基因与疾病的发生有强相关性。HLA-DQA1为异源二聚体，能形成细胞表面抗原凹槽，在细胞外抗原肽的提呈过程中起重要作用。研究者对我国汉族人群进行了大样本量的研究，SNP rs2187668的AA和GA是高风险基因型，而GG则为相对的保护型基因，HLA-DOB和HLA-DQB2基因变异虽然与欧洲人口的膜性肾病的发病高度相关，但是该相关性不存在于我国[15]。Bullich等[24]对HLA-DQA1基因与IMN预后的相关性研究，指出HLA-DQA1的AA、AG基因型可以延长患者进入ERSD的时间，延缓了疾病的进程，可以认为是保护因素。

在欧洲国家的研究中，HLA-DQA1基因与IMN的相关性比PLA2R基因与IMN的相关性大，其原因可能是HLA-DQA1基因会促进PLA2R抗体或是其他还未发现的抗体与抗原的结合，致使患病风险增加[9]。而对我国患病人群的研究表明，PLA2R基因与我国患者的发病更加相关，且PLA2R基因高表达使得我国患者的肾小球基底膜上的沉积物含量增多，加剧了患者的临床表现[9,15]。研究者发现，PLA2R与HLA-DQA1两种基因的高风险基因型共表达，使得研究中的73%患者血清抗PLA2R抗体水平明显升高，其原因可能是PLA2R基因可以通过构象改变调控HLA-DQA1参与的抗原肽提呈过程，并且促进了PLA2R抗体的表达[15]。HLA-DQA1 的AA、AG和PLA2R的AA基因型被认为是IMN发病的风险基因型，有研究表明携带风险基因的患者却对免疫抑制治疗更加敏感，可以延缓患者肾功能下降的过程[24]。

1.3NPSH1基因NPSH1基因是编码肾小球裂隙膜特异性表达蛋白Nephrin的基因。Nephrin是一种跨膜蛋白，该蛋白为信号黏附蛋白，归属于免疫球蛋白超家族。Nephrin蛋白的细胞外成分由Nephrin1、Nephrin2异源二聚体形成，细胞内部分与骨架蛋白和信号分子密切相关，间接连接肌动蛋白细胞骨架；同时，最近研究表明Nephrin蛋白可以提呈信号，影响足细胞的功能、存活及分化[25]。NPSH1基因突变可导致蛋白的丢失和滤过屏障的破坏，是芬兰型先天性肾病综合征的主要原因。NPHS1基因突变与严重肾病综合征相关，其中儿童可进展为终末期肾衰[26]。2010年，Lo等[27]研究结果显示G等位基因在膜性肾病组出现频率高，分层分析得出rs401824 AA等位基因与疾病的进展密切相关，而SNP rs437168 GG等位基因则与疾病的低缓解率相关。

2　信号转导相关基因

2.1 信号转导和转录激活因子4(Signal transducer and activator of transcription 4, STAT4)编码基因STAT4基因定位于2号染色体长臂32.2～32.3，是信号转导和转录活化因子家族成员之一，可在多种细胞中表达，其表达产物STAT4是信号转导和转录活化因子家族成员之一，参与多种炎症介导的免疫性疾病，参与细胞分化、增殖及细胞因子和生长因子的凋亡[28]。STAT4可被IL-12、IL-23以及1型干扰素等多种细胞因子诱导激活，磷酸化的STAT4转移到细胞核内调节相应基因的转录，可促进干扰素γ的分泌及调控Thl细胞的分化，在多种炎症性疾病的发病中都起到一定作用。JAK/STAT信号通路是细胞因子信息内传的重要路径，与免疫系统密切相关，参与肾间质巨噬细胞的浸润和肾间质纤维化，影响肾小球足细胞的病理改变。Chen等[29]对STAT4基因与我国台湾IMN患者的易感性进行了研究。在138个IMN患者中，对STAT rs3024912、rs3024908和rs3024877三个基因位点进行研究，指出STAT4 rs3024908 单核苷酸多态性在IMN与对照组之间的表达有明显差异，并且AA基因型是MN发展的高危型。在对IMN患者的长期随访中发现，STAT4 rs3024912位点SNP是患者进入ESRD的高危因素。

2.2 瞬时感受器电位通道6(Transient receptor Potential channel C6 ,TRPC6)编码基因TRPC6在足细胞裂隙膜上表达，并与其相连接的蛋白形成复合体，通过物理性结合和信号传递调节足细胞的行为和结构，从而响肾小球的通透性。TRPC6的表达在IMN患者和动物模型中表达增加[30]。机体内血管紧张素原可以激活足细胞特异性TRPC介导的细胞内途径，使得TRPC在IMN患者体内过表达，因此血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和钙离子拮抗剂治疗IMN有效。2010年，在台湾地区的IMN患者中，Chen等[31]进行了TRPC6基因的SNP研究，并发现该基因的rs3824935,rs17096918和 rs4326755位点突变与疾病无相关性。近期，Hofstra等[32]对该基因外显子的其他13个位点进行了研究，也没有证实TRPC基因的单核苷酸多态性与IMN的发病及进展有关。

3　炎症反应相关基因

3.1肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)编码基因TNF-α是促炎症反应的多效性细胞因子，主要参与内皮细胞的激活、黏附分子表达、中性粒及单核巨噬细胞激活和其他炎症因子的产生。IMN患者白细胞释放TNF-α增加，使血液及尿液中TNF-α含量升高[33,34]。IMN患者原位组织的肾活检研究表明在肾小球上皮细胞和肾小球基底膜均有TNF-α表达，尤其在免疫沉积物中含量较高。TNF-α G-308A多态性是指该基因启动子-308位点的鸟嘌呤被腺苷酸替代，而TNFd2微卫星则位于TNFA下游，其表达可增加TNF-α的产生，研究证实上述两个位点基因多态性与IMN的发生相关[35,36]。

3.2白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)编码基因IL-6是由单核细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等多种细胞分泌的一种多肽类物质，是参与机体各种调节的重要的细胞因子，具有分化和促进生长的作用。IL-6通过一种由IL-6R和信号传递亚单位糖蛋白130 (gpl30) 所组成的复合受体起作用，并通过与靶细胞表面的特异性受体结合而发挥其生物学功能[37]。越来越多的证据表明促炎症因子在许多肾病发生发展中扮演重要角色。因为多数组织细胞都可以产生IL-6，该炎症因子可刺激系膜细胞的增殖，因此可发生系膜增生性肾小球肾炎[38]。而IMN也是机体炎症介导的自身免疫性疾病，其发病也需大量IL-6炎症因子参与，主要通过促进T细胞增殖、刺激细胞毒性T细胞反应；促进B细胞活化增生，并分化为浆细胞，增加免疫球蛋白的合成[39]。近年，我国学者证实了IL-6与IMN的发病也密切相关，并指出C-572G SNP的CC基因型是人群中IMN发病的高危因素[40]。

3.3Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)编码基因TLR是病原体识别过程中介导炎症反应的关键物质，可以在人体第一道防御系统屏障中提高促炎症因子和协同刺激因子的产生[41]。Toll样受体效应与缺血性肾损伤、急性肾损伤、终末阶段肾衰竭、急性移植排斥反应、急性小管间质性肾炎有关，还具有延迟同种异体移植物发挥功能的作用[42]。近期报道TLR4基因rs10893755位点的A/G基因型和rs1927914 位点的A/G基因型在病例组与对照组有明显差异[43]。Chen等[44]证实TLR9基因rs352139位点的AA基因型和rs352140位点的GG基因型是IMN发病的危险因素，并且A-G单体型使得肌酐清除率下降及肾小管纤维化的易感性增加。

4　其他相关基因多态性

纤溶酶原激活物抑制剂-1(Plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)是纤维蛋白溶酶原的主要抑制剂，可以调节纤维蛋白溶解并激活血浆基质金属蛋白酶。MN患者的肾功能改变与肾小管损伤密切相关，而纤溶酶原激活物和它的抑制剂在纤维蛋白溶解和细胞外基质降解起重要作用。肾脏纤维蛋白溶酶原复合物的降解和肾脏PAI-1产物的升高都可能引起细胞外蛋白酶溶解过程的失衡，从而引起肾小球的硬化损伤。PAI-1虽在正常人肾脏中不表达，但可引起多种形式的肾脏疾病，从而导致肾纤维化、肾功能衰竭。PAI-1基因的4G等位基因的有无与肾功能恶化相关；经分层分析，4G4G基因型患者疾病恶化程度高，且蛋白尿缓解率低[45]。此外，尿激酶纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator,uPA)基因多态性与膜性肾病的临床表现相关。uPA由肾脏和其他细胞合成，有减轻肾小球纤维化的作用，因此有肾小球纤维素沉积的患者尿液中uPA的含量低。UPA3′非编码区CC基因型的患者进入肾脏终末阶段及患肿瘤的风险性增加[46]。

近期对MN相关基因多态性研究还发现，表达于肾小球足细胞和系膜细胞，编码非肌肉肌球蛋白重链IIA的肌球蛋白重链 9(Myosin heavy chain 9 ,MYH9)基因，其rs12107位点的AA基因型使得患者进入肾脏衰竭的风险性增加，C-A单体型是膜性肾病的易感因素[43]。

5　展望

目前已发现了几种在炎症反应、信号转导及免疫应答过程中起重要作用的基因与IMN易感性相关，这些易感基因的相关SNP位点对IMN发病及进展有重要作用。近年来，对IMN易感基因SNP研究加深了人们对IMN发病机制的认识，使人们意识到可以根据易感基因的检测对IMN的发病进行预测，为药物治疗找到新的作用靶点，以期指导临床用药。但目前对IMN基因多态性研究还不完善，首先，GWAS研究只进行了欧洲人群的研究，缺乏对其他种族人群的研究；其次，已进行的多数易感基因研究只是局限在从其他疾病的相关基因中筛选候选基因进行关联分析，且研究多数集中在欧洲及我国台湾地区，大陆人群中缺乏相关研究；再次，发现的特异性基因少，易感基因的功能研究不够深入，实验纳入的样本量不足等。因此，今后对于IMN易感基因SNP方面研究不仅要扩大样本量进行多中心研究，发现更多可靠的与IMN发病、治疗及预后相关的基因及SNP位点，还应利用分子生物学方法，全面深入地进行基因功能方面的研究。通过对相关遗传因素的研究，可为日后对IMN进行更有效的预防、治疗及预后评价提供依据。

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[收稿2015-08-20修回2015-09-28]

(编辑许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.037

程桂雪(1990年-)，女，在读硕士，主要从事膜性肾病分子诊断方面的研究。

及指导教师：刘建华(1964年-)，女，博士，讲师，主要从事肾病发病机制研究，E-mail：liujh@sj-hospital.org。

秦晓松(1972年-)，女，博士，教授，主要从事肾病分子诊断方面研究，E-mail：qinxs@sj-hospital.org。

R692.6

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1000-484X(2016)09-1405-05