miR-155在T细胞分化中的作用①

戴　萌　杨治芳

(南昌大学第一附属医院内分泌科，南昌330006)



·专题综述·

miR-155在T细胞分化中的作用①

戴萌杨治芳

(南昌大学第一附属医院内分泌科，南昌330006)

微小RNA (microRNA,miRNA)是一类非编码小分子RNA，稳定存在于人体各种体液中，通过转录后的水平精细调控基因时序性表达，参与细胞的分化、增殖和凋亡等过程。近年来体液中的miRNA作为一种新型的疾病诊断指标已有大量的研究报道，并显示出良好的应用前景[1,2]。miR-155作为miRNA的重要成员之一，广泛参与T细胞的活化、增殖、分化过程。成熟的miR-155主要参与机体适应性免疫应答及免疫耐受，在自身免疫性疾病、感染及肿瘤等病理过程中存在异常表达[3-5]。所以，研究miR-155在T细胞分化中的作用及其具体机制具有极其重要的意义，能够为自身免疫性疾病、感染、肿瘤等的治疗提供新的方案。T细胞在胸腺中发育成熟，当机体受到外界抗原刺激时，T细胞可以通过向Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh细胞等不同方向分化，来调节人体免疫，参与机体免疫应答。包括miR-155在内的多种miRNA都可以调节T细胞的分化，影响各分化类型T细胞的功能及其相关细胞因子的分泌，进而参与人体多种病理生理过程。本文围绕miR-155在各类T细胞分化过程中的作用及其具体机制进行了综述。

1　Th1/Th2细胞

Th1细胞和Th2细胞是最早发现的T细胞亚型，以往观点认为Th1细胞是主要的效应T细胞，在机体受到抗原刺激后，原始的CD4+T细胞分化成Th1细胞参与适应性免疫应答。目前的观点认为，T细胞向Th1细胞、Th2细胞分化是一个动态平衡的过程，这种平衡作用被打破时，会引起人体内免疫系统失衡，从而致使一些自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等的发生。

研究表明，过度表达的miR-155能够促进T细胞向Th1细胞分化；Ambros等[6]通过实验得出miR-155基因敲除小鼠表现出对实验性自身免疫性脑脊髓炎的高度耐受，提示miR-155促进了T细胞向Th1细胞和Th17细胞发育。对于miR-155在此过程中的作用机制，主要有以下三种途径：(1)miR-155可以通过抑制IFN-γ通路，促进CD4+T细胞向Th1细胞分化[7]；(2)miR-155还可以通过影响DC(树突状细胞)分泌IL-12p70调节Th1细胞的分化[8];(3)miR-155也可以通过作用于SOCS1来抑制IL-2信号途径，从而促使Th1细胞分化[9]。

Th2细胞在T细胞免疫应答中也发挥了重要作用。Ryan等[3]研究表明miR-155基因敲除的小鼠免疫应答能力受损，在抗原刺激下，T细胞分泌Th1细胞相关细胞因子IL-2、IFN-γ的能力减弱，T细胞向Th2细胞分化。同时，miR-155缺失还可以促进Th2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-10的分泌，增加Th2细胞的分化。Rodriguez等[10]证实bic/miR-155突变小鼠表现为Th1/Th2细胞分化不平衡，Th0细胞向Th2细胞分化增多，这主要是通过miR-155作用于c-Maf实现的。c-Maf是IL-4启动子的转录因子，miR-155表达缺陷，c-Maf表达增加，促进IL-4表达以及Th2细胞分化[11]。

2　Th17细胞

Th17细胞可以分泌IL-17，在清除外来病原体，诱发组织炎症反应，自身免疫性疾病的发生、发展中起重要的作用。Blüml等[12]证实miR-155表达缺陷的小鼠分泌IL-17、IL-22减少，Th17细胞表达下降，表明Th17细胞的发育需要miR-155的参与。但是在Murugaiyan等[13]建立的关节炎动物模型中，却出现了相反的结果，miR-155b表达缺陷的小鼠，Th17细胞的分化却是增加的。因此，miR-155对于Th17细胞表达的调节作用是双向的，这可能与miR-155的靶基因SOCS1对STAT通路的正性调节作用以及miR-155的靶基因smad2对smadc信号通路的负性调节有关[14，15]。

3　Treg细胞(调节性T细胞)

Treg可以通过抑制其他T细胞的活性和细胞因子的产生，从而维持人体内的免疫平衡状态。所以该细胞是一种具有免疫抑制功能的T细胞亚群，其分化完成的标志是Foxp3在CD4+T细胞中稳定表达[16]。而miR-155是Foxp3依赖的miRNA，Foxp3可以结合在前体miR-155的信使RNA的一个内含子上[17]。有学者通过实验证实Foxp3能直接调控miR-155的表达，说明miR-155在Treg的分化和功能中发挥重要作用[18]。实验研究证实，miR-155可以维持Treg细胞的增殖潜力，miR-155缺失的小鼠胸腺和脾中Treg数量减少[19]。 Yao等[20]研究发现，转染了pre-miR-155的CD4+T细胞中Treg细胞数量增多，Foxp3的表达也相应增多；而在转染了抗miR-155的CD4+T细胞中Treg细胞数量减少，Foxp3的表达同样减少，表明miR-155可以对CD4+T细胞向Treg细胞的分化及Treg的特征性因子Foxp3的表达起正性调节的作用。

有学者建立miR-155转录的关键酶Dicer酶缺失、Foxp3基因敲除的小鼠模型，分析得出Treg分化减少，但Treg抑制其他T细胞增殖的功能正常[21,22]。这表明miR-155可以维持Treg的增殖能力，却对其功能可能没有调控作用。但是后来有研究认为，miR-155不但可以维持Treg细胞的增殖，对其功能也有一定的调节作用。Zheng[18]和Stahl等[23]认为 miR-155在常规的CD4+T细胞中具有不同的功能，抑制miR-155表达会增加Treg抑制效应的敏感性，而miR-155的过表达则会减弱Treg介导的抑制效应，并推测这种抑制作用可能是miR-155阻断SOCS1对JAK/STAT通路的负性调节，致使IL-2增加的缘故。此外，miR-155对Treg抑制活性的调节还可以通过对CD62L的表达调控来实现，因为CD62L+Treg在体内能够抑制T细胞增殖。实验发现在纯化的系统性红斑狼疮小鼠模型的Treg细胞中，过表达miR-155的Treg细胞中CD62L表达减少，表明miR-155可以通过作用于CD62L，致使CD62L表达减少[24]，从而调节Treg细胞的抑制功能。

4　Tfh细胞(滤泡辅助性T细胞)

Tfh细胞是一种新的辅助性T细胞亚群，在促进B细胞增殖、分化以及免疫球蛋白的类别转换中起着十分重要的作用[25]。此外，它还具有分化为其他类型T细胞的可塑性，其功能失调可能导致自身免疫性疾病的发生。

Hu等[26]发现，在免疫应答早期阶段，原始CD4+T细胞向Tfh细胞的分化需要miR-155的参与，并且证实了miR-155不仅可以影响Tfh细胞的分化，还可以影响Tfh细胞的迁移。该研究还认为，miR-155在慢性炎症过程中对Tfh细胞的调节是一个多因素参与的复杂过程，包括多个基因(Peli1、Fosl2、lkbke)和信号通路(NF-κB、AP-1、mTOR)，但是在单个因素存在的情况下，对Tfh细胞是否仍有调节作用目前尚不清楚，有待进一步的研究与发现。

5　其他

除了上述几种类型T细胞亚群外，目前还发现一些其他类型的T细胞亚群如Th9细胞、Th22细胞等也参与了自身免疫性疾病的发病过程[27,28]，但是miR-155在这类T细胞亚群分化中的作用及其机制尚不清楚。除了直接调节T细胞亚群分化外，miR-155还可以通过对DC(树突状细胞)的调控间接影响Th1、Th17等的分化[8,29,30]。除了miR-155外，其他类型的miRNA如miR-181、miR-326、miR-146等对T淋巴细胞的分化都有调节作用[31-33]。

6　结语

综上所述，miR-155在调节人体免疫应答中发挥重要作用，是当前免疫学研究的重要方向。大量研究表明，当机体受到外界抗原刺激时，miR-155会与T细胞亚群中的Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh等细胞及其相关细胞因子发生相互作用，并出现异常表达，提示miR-155的异常表达与自身免疫性疾病、感染、肿瘤等多种疾病的发生、发展相关。因此，加强miR-155在T细胞分化中的作用及其机制的研究，对于更深入地了解人体多种疾病发病机制，寻找这些疾病的早期诊治措施以及预防疾病的进展有重要意义。

[1]米旭光,刘磊,李首庆,等.早期肝细胞癌患者循环microRNA-199a/b-3p的检查及临床意义[J].中国免疫学杂志,2015,31(5):683-689.

[2]Qin DN,Qian L,Hu DL,etal.Effects of miR-19b overexpression on proliferation,differentiation,apoptosis and Wnt/β-catenin signaling pathway in P19 cell model of cardiac differentiation in vitro[J].Cell Biochem Biophys,2013,66(3):709-722.

[3]Ryan M，O′Connell,Daniel Kahn,etal.MicroRNA-155 promotes aut-oimm-une inflammation by enhancing inflammatory T cell development[J].Immunity,2010,33(4):607-619.

[4]O′Connell RM,Rao DS,Chaudhuri AA,etal.Physiological and pathological roles for microRNAs in the immune system[J].Nat Rev Immunol,2010,10(2):111-122.

[5]Ling N，Gu JY,Lei Z,etal.MicroRNA-155 regulates cell proliferation and invasion by targeting FOXO3a in glioma[J].Oncol Rep,2013,30(5):2111-2118.

[6]Ambros V.The functions of animal microRNAs[J].Nature,2004,431(76):350-355.

[7]Banerjee A,Schambach F,Dejong CS,etal.Micro-RNA-155 inhibits IFN-gamma signaling in CD4+T cells[J].Eur J Immunol,2010,40(1):225-231.

[8]Lu CM,Huang X,Zhang XX,etal.miR-221 and miR-155 regulate human dendritic cell development,apoptosis,and IL-12 production through targeting of p27kip1,KPC1,and SOCS-1[J].Blood,2011,117(16):4293-4303.

[9]Sporri B,Kovanen PE,Sasaki A,etal.JAB/SOCS1/SSI-1 is an interleukin-2-induced inhibitor of IL-2 signaling[J].Blood,2001,97(1):221-226.

[10]Rodriguez A,Vigorito E,Clare S,etal.Requirement of Bic/microRNA-155 for normal immune function[J].Science,2007,316(5824):608-611.

[11]Thai TH,Calado DP,Casola S,etal.Regulation of the germinal center response by microRNA-155[J].Science,2007,316(5824):604-608.

[12]Blüml S,Bonelli M,Niederreiter B,etal.Essential role of microRNA-155 in the pathogenesis of autoimmune arthritis in mice[J].Arthritis Rheum,2011,63(5):1281-1288.

[13]Murugaiyan G,Beynon V,Mittal A,etal.Silencing microRNA-155 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Immunol,2011,187(5):2213-2221.

[14]Wang P,Hou J,Lin L,etal.Inducible microRNA-155 feedback promotes type I IFN signaling in antiviral innate immunity by targeting suppressor of cytokine signaling 1[J].J Immunol,2010,185(10):6226-6233.

[15]Louafi F,Martinez-Nunez RT,Sanchez-Elsner T.MicroRNA-155 targets SMAD2 and modulates the response of macrophages to transforming growth factor-{beta}[J].J Biol Chem,2010,285(53):41328-41336.

[16]岳辉,付锦.miRNA对Treg细胞的影响[J].中国免疫学杂志,2013,29(10):1103-1105.

[17]Lu LF,Thai TH,Calado DP,etal.Foxp3-dependent microRNA155 confers competitive fitness to regulatory T cells by targeting SOCS1 protein[J].Immunity,2009,30(1):80-91.

[18]Zheng Y,Josefowicz SZ,Kas A,etal.Genome-wide analysis of Foxp3 target genes in developing and mature regulatory T cells[J].Nature,2007,445(7130):936-940.

[19]Kohlhaas S,Garden OA,Scudamore C,etal.Cutting edge:the Foxp3 target miR-155 contributes to the development of regulatory T cells[J].J Immunol,2009,182(5):2578-2582.

[20]Yao R,Ma YL,Liang W,etal.MicroRNA-155 modulates Treg and Th17 cells differentiation and Th17 cell function by targeting SOCS1[J].PLoS One,2012,7(10):e46082.

[21]Liston A,Lu LF,O′carroll D,etal.Dicer-dependent microRNA pathway safeguards regulatory T cell function[J].J Exp Med,2008,205(9):1993-2004.

[22]Zhou X,Jeker LT,Fife BT,etal.Selective miRNA disruption in T reg cells leads to uncontrolled autoimmunity[J].J Exp Med,2008,205(9):1983-1991.

[23]Stahl HF,Fauti T,Ullrich N,etal.miR-155 inhibition sensitizes CD4+Th cells for TREG mediated suppression[J].PLoS One,2009,4(9):e7158.

[24]Divekar AA,Dubey S,Gangalum PR,etal.Dicer insufficiency and microRNA-155 overexpression in lupus regulatory T cells:an apparent paradox in the setting of an inflammatory milieu[J].J Immunol,2011,186(2):924-930.

[25]Nurieva RI,Chung Y,Martinez GJ,etal.Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells[J].Science,2009,325(5943):1001-1005.

[26]Hu RZ,Dominique AK,Thomas BH,etal.miR-155 promotes T follicular helper cell accumulation during chronic,low-grade inflammation[J].Immunity,2014,41(4):605-619.

[27]Jäger A,Dardalhon V,Sobel RA,etal.Th1,Th17,and Th9 effector cells induce experimental autoimmune encephalomyelitis with different pathological phenotypes[J].J Immunol,2009,183(11):7169-7177.

[28]Zhang N,Pan HF,Ye DQ.Th22 in inflammatory and autoimmune disease:prospects for therapeutic intervention[J].Mol Cell Biochem,2011,353(1/2):41-46.

[29]Mao CP,He L,Tsai YC,etal.In vivo microRNA-155 expression influences antigen-specific T cell-mediated immune responses generated by DNA vaccination[J].Cell Biosci,2011,1(1):3.

[30]Carotta S,Dakic A,D′amico A,etal.The transcription factor PU.1 controls dendritic cell development and Flt3 cytokine receptor expression in a dose-dependent manner[J].Immunity,2010,32(5):628-641.

[31]Li QJ,Chau J,Ebert PJ,etal.miR-181a is an intrinsic modulator of T cell sensitivity and selection[J].Cell,2007,129(1):147-161.

[32]Du C,Liu C,Kang J,etal.MicroRNA miR-326 regulates TH-17 differentiation and is associated with the pathogenesis of multiple sclerosis[J].Nat Immunol,2009,10(12):1252-1259.

[33]Lu LF,Boldin MP,Chaudhry A,etal.Function of miR-146a in controlling Treg cell-mediated regulation of Th1 responses[J].Cell,2010,142(6):914-929.

[收稿2015-10-25修回2015-11-13]

(编辑张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.031

戴萌(1987年-)，女，在读硕士，主要从事桥本甲状腺炎、糖尿病相关方面的研究。

及指导教师：杨治芳(1977年-)，女，博士，副主任医师，主要从事桥本甲状腺炎及其自身免疫性糖尿病相关免疫机制的研究，E-mail: yzf1977728@hotmail.com。

R392.3

A

1000-484X(2016)09-1381-03

①本文受国家自然科学基金(81260125)和江西省自然科学基金青年项目(20114BAB215005)资助。