生物制药专业中免疫学教学的改革探讨①

樊竑冶　侯亚义

(中国药科大学生命科学与技术学院微生物学教研室，南京210009)



生物制药专业中免疫学教学的改革探讨①

樊竑冶侯亚义

(中国药科大学生命科学与技术学院微生物学教研室，南京210009)

免疫学不仅仅是研究机体抵抗病原微生物感染的学科，而且在揭示疾病的机制、实现早期诊断及精确治疗等方面已取得了引人注目的成就，推动着医药学与生命科学的全面发展。免疫学已是医药学及生命科学的一门重要主干课程，但在教学中繁多的概念、抽象的内容以及严谨的逻辑推理显示了免疫理论的深奥，加之现代免疫学新方法新技术的不断涌现，更突显了本课程教学的难度。

临床医学专业的学生将来面对的是患者，需要即席诊断并施药；生物制药专业的学生面对的是药物，药物开发及药理机制的研讨便是他们的主要任务和责任。免疫理论的学习掌握是疾病治疗的重要基础。然而，课时紧难度大的我校生物制药专业免疫学教学极易挫伤学生的学习兴趣和积极性，使他们对课程学习抱有得过且过的心态，甚至放弃。鼓舞人心的是，2014年美国FDA药品评价与研究中心共批准了41个新药，其中包括了11 款生物制剂；2015年共有45款药物获美国FDA批准，其中生物制剂有12个。值得一提的是，美国施贵宝公司的单克隆抗体Opdivo(Nivolumab)可以结合到T淋巴细胞的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)受体上，阻断了与其配体PD-L1/PD-L2的结合来治疗转移性黑色素瘤和个体转移性鳞状非小细胞肺癌，显示了生物制药产业在免疫方面的崛起及发展，强烈地激起了学生对免疫学的学习欲望。生物药物的快速发展及学生对免疫学热情高涨的求知欲更对我校生物制药专业的免疫学教学提出了新的要求[1-5]。

2008年以来，我校生物制药专业免疫学的教学紧密联系医药产业的发展，开设了具有药学特色的免疫学教学及课程体系，编著了《微生物与免疫学》教材，着重介绍免疫学的原理及应用研究前沿，取得了较好的教学效果。为使生物制药专业学生更好地掌握免疫学的基本概念、原理及研究前沿，获得更好的课堂教学效果及学生创新能力的培养，以适应生物制药产业的发展，对该专业不论本科生还是研究生的免疫学教学进行相应的教改都是必要的。

1　以免疫学发展的史实，循序引导学生的兴趣

托尔斯泰说过：“成功的教学所需要的不是强制，而是激发学生的兴趣。”鉴史知今，免疫学的发展体现了人类文明的进步。从免疫学发展历史着手，引导学生学习兴趣，才能更好地促使学生对知识的学习以及学习方法和技巧的培养。

免疫学的史实资料丰富，其发展史引人入胜。我们认为课程首先可以从传染病史导入。传染病史与生物的出现及进化同在。传染病在漫长的时间里给人类带来了巨大的灾难，且至今仍挥之不去。历经灾难，通过事件，人们逐渐认识到生物体中抗感染免疫现象的存在。这时可以给学生提出问题，抗什么感染呢？进而依次引入病原菌的概念——微生物学的发展——抗感染免疫的发展及其关系，使学生明白初期的免疫学为何是主要研究机体抵抗病原微生物感染的学科。再基于免疫学在抗感染方面的巨大成功，给学生介绍生物制品药物的发明、新兴生物制药产业的开启等事件，循序引导学生对免疫学的兴趣。

进一步引导学生理解免疫学与疾病的关系。向学生介绍炎症、肿瘤免疫、移植免疫、变态反应及自身免疫等概念,启发学生认识和理解免疫学对临床多种疾病的发病机理、诊断及治疗的影响，让学生意识到免疫学已从单纯的抗感染免疫范畴扩大到涉及当代医药学几乎所有的领域，并且随着对免疫机制的深入认识,逐渐推动了当下盛行的精准医疗的发展，包括生物制药技术及产品。譬如,用细胞工程获得的单克隆抗体、用基因工程产生的细胞因子等为临床提供了大量具有免疫治疗和免疫调节作用的新型药物。毫无疑问,免疫学机制的深入探究还将继续为临床医学提供更多的新型靶向性药物,而新型靶向性药物的研发和应用也必将更好地揭示疾病发生机制，对疾病的预防和治疗产生深远的影响。中医药的免疫药理研究也深刻地影响和推动着中医药现代化的进程。总之，让生物制药专业学生明白，疾病免疫学机制的阐释是研发炎症性和免疫性疾病靶向药物的基石，也是开发具有自主知识产权的生物制品的关键。由此，免疫学的内容到底是什么，就成为许多学生迫切想要知道的问题了。

2　以重大疾病为导向，明确免疫学知识对生物制药的重要性

目前免疫学不仅是医学专业，也是药学及其他生命科学专业的一门主干课程。我校生物制药专业免疫学课程的目的是通过教学使学生掌握免疫学的基本原理和知识，理解机体免疫应答等规律的基础上，深入探讨疾病的免疫机制，为合理设计和开发生物类药物奠定基础。然而，由于沿用医学免疫学的教材和体系，生物制药专业的免疫学教学在内容上过多地围绕基础理论与临床病理而展开，缺乏专业特色；其次，免疫学理论内容抽象而缺乏直观性，各个知识点的相对独立而关联性不紧密，使初学者普遍感到难以理解和记忆[6]。

我们以重大疾病为导向，阐述其发病的免疫学机制及现有生物制品药物对该机制的调节作用，不仅突显了免疫学的重要性，还促进了学生对免疫学知识的理解。譬如，恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一类重大疾病，而近年的研究阐释了一部分肿瘤发生与免疫改变的机制，包括巨噬细胞相关机制。巨噬细胞是具有保护机体对抗感染、调控组织炎症发展的免疫细胞，是机体先天性免疫的关键。由于巨噬细胞容易获得和纯化，便于培养，背景清晰，已广泛用于细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫的研究，并作为模式细胞通过对其功能变化(被加强或抑制)的检测进行药物的筛选及研发。理论上巨噬细胞具有消灭肿瘤的能力，而且预期通过调控巨噬细胞功能而实现抗肿瘤效应的几种生物制品正在进行临床评估[7,8]。但是，为什么巨噬细胞却又是大多数实体肿瘤炎性浸润的主要成分，与肿瘤共存，甚至促进肿瘤的发展恶化呢[9]？现在我们知道，具有异质性的巨噬细胞可分为M1型和M2型，分别具有抑制和促进肿瘤的作用[10]。如此，让学生感悟到，在研发针对调控巨噬细胞的药物过程中，深入理解肿瘤相关巨噬细胞的类型，理解巨噬细胞在肿瘤微环境中的分化、功能及其作用机制是十分必要的。

目前，调节免疫细胞功能抗肿瘤已达白热化状态。传统肿瘤免疫治疗主要依赖于增强机体免疫力，但免疫监控也很重要。当肿瘤细胞发生免疫逃逸时，癌症将肆无忌惮地在机体内横行。华裔学者陈列平教授鉴定了肿瘤细胞表面表达的一种程序性细胞死亡蛋白-1(PD-L1)。该配体蛋白与行使免疫监控功能的T淋巴细胞表面的程序性细胞死亡受体-1(PD-1)相互作用，可诱导T细胞的功能缺失及凋亡,使肿瘤细胞成功进行免疫逃逸。美国施贵宝公司的单克隆抗体Opdivo可以结合到PD-1上，通过阻断PD-L1/PD-1的结合而恢复T细胞的免疫监视功能来攻击癌细胞，并运用于转移性黑色素瘤和个体转移性鳞状非小细胞肺癌的治疗。为此，Opdivo被评为肿瘤免疫治疗的“重大突破”[11]。可见，药物研发的关键是有针对性地靶向疾病发生机制中关键节点，即治疗靶点，做到有的放矢。通过重大疾病发生机制的阐述和治疗的典型实例，使学生明确学习及研究相关免疫机制的重要性，在将来的实际工作中能有所借鉴、举一反三。

3　以典型的免疫疾病模型为基础，掌握免疫理论和实验技术

疾病是机体(包括躯体和心理)在一定的内外因素作用下引起的一定部位的机能、代谢、形态结构的变化，表现为损伤与抗损伤的整体病理过程，是机体内外环境平衡的破坏和正常状况的偏离。现代医学研究表明，神经-内分泌-免疫网络自稳调节系统可在不同层次上发生紊乱，从而引发诸多疾病。

疾病模型是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物，具有避免人体试验的危害等优点。免疫学是一门以实验奠定基础的学科，免疫相关疾病模型则应用于免疫学及新药等方面的研究，如免疫缺陷的裸鼠进行人源性肿瘤的移植。裸鼠移植瘤模型的建立也暗示了免疫对肿瘤细胞的杀灭作用，而其分子机制及药物开发也在如火如荼地进行。可是，现在的实验课程大都是验证性的，每次实验的内容相对孤立，而且老师准备好实验材料、讲解实验原理后，学生按既定步骤进行操作，学生最终只期盼得到标准结果，免不了对实验理论方法断章取义，而缺乏对实验的好奇心、思考及分析，特别缺乏主动解决问题能力的培养。所以，教师在授课时应特别注意课堂设计，循循善诱引导学生积极思考并自主完成实验。例如，在治疗病原微生物感染的动物实验中，我们依次对动物模型中病原微生物的检测、动物机体免疫器官、免疫细胞、免疫分子及免疫功能的改变、药物作用的特异性靶点活性及其下游分子的变化等方面进行教学设计。在整个实验过程中，让学生不仅学会饲养动物、免疫动物、解剖动物、采血等方法，而且通过模型动物的体液免疫功能变化的检测分析等，使学生掌握酶联免疫技术、免疫电泳技术以及抗体纯化和分离等技术；通过模型动物的细胞免疫功能变化的分析，让学生学会细胞计数、形态观察、细胞分离、细胞培养及流式细胞术等；通过问题设计，让学生在实验中重新温习免疫学基础知识和药物作用的靶点。通过实验，不仅可启迪学生学习实验的热情和自主性，还让他们懂得生物药物的研发是建立在丰富理论知识和巧妙的实验设计之中，使他们了解免疫学的前沿技术、掌握免疫学理论和实验技术，最终实现对他们思维灵动性的培养。

4　结合生物制药的特点，合理取舍增补课程内容

免疫学教学具有概念多、涉及知识面广、新理论新技术不断出现，且“逻辑混乱”等特点。对于生物制药专业而言，由于课时原因教学更不可能面面俱到。这就要求我们结合生物制药专业特点，紧密联系医药产业的发展合理取舍和增补课程内容，并做到由浅入深、条理清晰。譬如，在教学中我们遵循生物制药专业特点，选择具有较好医药产业应用产品及应用潜力的章节进行授课，增加对免疫学应用研究发展前沿的介绍，而不常用或过时的理论技术不作介绍，从而启迪学生有针对性地学习和思考，同时也激发了学生的学习兴趣和求知欲。

生物制药产品目前主要包括基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂三大类,其所涉及的免疫学内容非常广泛。随着基因工程技术和分子免疫学等学科的迅猛发展，生物制药已成为最活跃，发展最快的医药产业，也已成为国际制药业发展的重要方向。作为教师必须要与时俱进，适当向学生介绍与免疫学相关的上市的生物药物及知识，譬如,制药相关的免疫分子、单克隆抗体、免疫防治等内容。同时一些具有发展潜力的靶标和生物药物的介绍，也将极大地激发学生的学习信念并引导他们积极思考。譬如，骨髓来源的抑制细胞(MDSC)是一种免疫抑制细胞，具有浸润性，可能通过抑制机体的T淋巴细胞的活化而促进肿瘤生长，暗示了靶向MDSC的募集或浸润可能成为一种非常有效的癌症治疗新方法。

我们的教学实践显示，学生常利用课余时间查阅相关资料信息并与老师讨论，或积极参与具有免疫调节作用的生物药物的研究性实验(利用中国药科大学的开放性实验平台、大学生创新实验平台)，不仅奠定了药物研发的基础，也极大地丰富了学生的视野。有的学生甚至对免疫学内容见解独到、自成体系。教学成效显著。

5　注重教学方法和方式，降低免疫学的学习难度

免疫学的专业术语抽象，概念深奥，而且经常有同物异名、同名异义等现象，初学者普遍感到难以理解和记忆。如何有效地降低免疫学教与学的难度，直接关系到教学效率和效果。结合生物制药专业的特点，我们定期进行集体备课归纳总结教材内容，探讨教材中的重点和难点，利用多种教学手段和方法进行综合教学。

第一，讲授法。讲授法是经典的教学方法，使教师充分发挥主导作用，可在短时间内将大量免疫学系统内容由易到难、由浅入深地传授给学生，并能突出重点和难点，提高教学效率。例如：免疫应答过程、重要免疫分子的作用机制等内容的讲授。

第二，实例法。列举生活中的实例可简化免疫学原理，使相对枯燥的理论更易理解，提高教学效果，激发学习兴趣和教学热情。例如，患过霍乱、麻疹、带状疱疹的人康复后不会再患同一疾病，这是因为这些抗原刺激机体而产生了相应抗体，并长时间存在该抗体的记忆B细胞。各种疫苗的使用也遵循相应机制，避免相关疾病的发生。

第三，辅助教学工具的使用。在教学中利用挂图、模型及多媒体等，可使教学内容具体化、形象化、生动化，极大吸引学生注意力，扩大教学容量，促进对知识的理解和巩固。

第四，PBL教学法。以问题为导向，以学生为主体，配以教师的启发，培养学生综合分析和解决问题的能力。

第五，对分课堂教学法。本教学法融合了讲授式课堂与讨论式课堂的优点，先由教师讲授重点难点，课后学生内化吸收，下一节课以学生讨论的形式进行交互式学习，即教学时间分为讲授(Presentation)、内化吸收(Assimilation)和讨论(Discussion)，简称为PAD课堂[12]。

第六，注重理论与实践的结合。在有可能的情况下，结合学生自身普遍关心的问题，更能较好地启迪学生学习免疫学的兴趣。比如，在讲授免疫细胞时，可在学生同意的情况下，结合临床医生，获得1～2 ml学生自己的外周血，同时，在患者知情的情况下，获取一些正在药物治疗患者的外周血，利用流式细胞仪分析血液中淋巴细胞，然后进行综合比较。通过联系实际，不仅使学生直观地认识到免疫学的重要性，而且也提升了学生对药物与免疫细胞变化关系的初步认知。

综上所述，免疫学已成为医药学及生命科学的重要主干课程。我们结合生物制药专业学生的情况，尝试生物制药专业学生的免疫学教学改革：以免疫学发展的史实，循序引导学生的兴趣；结合生物制药的特点，合理取舍课程内容，介绍免疫学应用研究的前沿；以重大疾病为导向，明确免疫学知识对生物制药的重要性；以典型的免疫疾病模型为基础，在生物药物治疗中学习免疫学实验新技术；注重教学方法和方式，变抽象为直观，降低理解免疫学的难度。这些课程改革措施较好地启迪了学生的学习兴趣，使学生认识到免疫学是紧密联系医药产业发展的桥梁学科；免疫学研究前沿和典型重大疾病治疗靶标的引入，使学生在未来实际工作中能举一反三，开拓生物制药的研发思路。

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[2]梅建凤,杨胜利,陈建澍.结合专业特色,提高微生物学与免疫学教学质量[J].基础医学教育,2011,13(11):966-968.

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[收稿2015-12-28修回2016-03-21]

(编辑张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.030

樊竑冶(1984年-)，女，博士，讲师，主要从事细胞与分子免疫研究，E-mail:changqingshu2004@126.com。

及指导教师：侯亚义(1960年-)，男，教授，博士生导师，主要从事细胞与分子免疫学研究，E-mail:yayihou@nju.edu.cn。

G420.0

A

1000-484X(2016)09-1377-04

①本文为“江苏高校品牌专业建设工程资助项目”和生物制药品牌专业资助项目(No.PPZY2015A057)。