锌与阿尔茨海默病研究进展



锌与阿尔茨海默病研究进展

张妮邵延坤

(吉林大学中日联谊医院，吉林长春130033)

〔关键词〕锌；阿尔茨海默病

第一作者：张妮(1988-)，女，在读硕士，主要从事老年性痴呆的研究。

阿尔茨海默病(AD)是老年人中常见的以慢性大脑退行性变性为主要特征的疾病。AD占所有痴呆的60%~80%，其临床表现为记忆力缓慢下降、言语和认知功能障碍及伴或不伴轻度的神经系统体征〔1〕。AD 的主要病理特征为大脑皮层和海马区大量的淀粉样老年斑块沉积、神经纤维缠结及脑组织中神经元和突触丢失〔2〕，其病因考虑为β淀粉样蛋白(Aβ)、tau 蛋白和神经元缺失。研究表明锌在AD的病理生理中起着非常重要的作用〔3〕。本文就锌和 AD 关系的研究进展予以综述。

1人体内锌的重要性

人体内锌的含量仅次于铁〔4〕。锌是人体内300多种酶的重要辅助因子，是人体所必需的微量元素之一，通过参与多种细胞过程和细胞信号通路来调节大脑和全身的生理功能〔5〕。锌具有调节多种生化代谢的作用，包括蛋白合成、基因表达、核酸代谢等。参与调节正常的生长和发育、维持细胞稳态、促进细胞存活〔6〕。机体内的锌主要以两种形式存在：①与蛋白质结合形成结合状态的锌；②以自由离子状态存在于细胞内或细胞外。锌离子(Zn2+)总含量约150 μmol/L，其含量约为人体锌总含量的10%~15%〔7〕。

2锌在神经系统正常功能中发挥调节作用

锌稳态在中枢神经正常活动中发挥着举足轻重的作用，它参与调节突触间信号传导，在静息状态下，突触间隙中Zn2+的含量不足0.5 μmol/L，此时绝大多数Zn2+位于谷氨酸能神经元的突触囊泡内〔8〕。神经元兴奋后存在于神经元细胞内的谷氨酸及Zn2+被释放出来，参与突触后神经元活动。适量的锌对于维持神经细胞正常功能是有益的，起保护神经细胞的作用，高浓度的锌则可以损害神经细胞〔9〕。锌稳态失衡通过影响神经细胞生长，增加神经细胞凋亡等导致学习和记忆障碍。生理条件下中枢神经系统通过调节锌转运蛋白质活性、锌排泄、细胞内锌贮存及运输等维持体内锌平衡。这些调节蛋白质包括转运蛋白(ZNT)和锌铁调控蛋白(ZIP)及金属硫蛋白(MT)。到目前为止，ZNT 家族已经确定有10名成员〔10〕，通过介导锌在细胞器的转运从而减少细胞内锌浓度；ZIP蛋白家族有14名成员〔11〕(锌调节和离子调节转运蛋白)，参与运输细胞外的锌、调节锌在胞内囊泡至细胞质内之间转运等过程来增加细胞内锌的浓度〔12〕。ZNT-3是脑中参与锌平衡调节的一个主要转运蛋白。随着年龄增长体内ZNT-3逐渐下降，研究表明ZNT-3 mRNA和蛋白水平在AD患者中下降更明显〔13〕。MT具有稳态调节作用，其中最主要的MT3基因存在于大脑皮层、海马、杏仁核和小脑中〔14〕。MT3是脑微管蛋白家族的特异性构件，通过与突触受体、离子通道型受体和转运体之间的相互作用来调节突触活动〔15〕。锌通过调节α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、长期抑制(LTD)和长时程增强(LTP)等影响神经元正常放电，特别是在海马区此作用更明显。锌能诱导NMDA受体结构发生变化，进一步导致其功能变化〔16〕。锌参与神经系统信号传导，在神经系统信号的传递中发挥调节剂的作用〔17〕。

3锌与AD

3.1锌参与Aβ及过磷酸化微管tau蛋白的形成锌通过影响α-、β-和γ-分泌酶的活性来调节淀粉样前体蛋白 (APP)形成Aβ，Aβ在AD的发生与发展中起着重要作用〔18〕。生理条件下的Zn2+可有效延缓淀粉样纤维蛋白原的产生。在AD患者的海马和杏仁核等区域中，锌含量明显增高，在缠结的神经元及老年斑内可以检测到大量Zn2+〔19〕。Aβ40聚集依赖于原纤端伸长和单体二次成核的驱动，在Zn2+存在下，伸长率降低，从而降低聚合速率，有效阻碍纤维形成，但是它不是在整个过程中都发挥作用的〔20〕。锌作为突触后受体的组成成分之一可有如下作用：①突触后膜减少对锌的摄取，导致锌动态平衡失调从而导致Aβ的不溶性及聚集性增加。②锌排出受阻，大量锌聚集于细胞内引发锌稳态失衡〔21〕。Mo等〔22〕以重组的人tau蛋白微管为研究对象，考察Zn2+对tau蛋白纤维化的影响，发现与同年龄组的人相比，AD患者脑内皮质的神经纤维及基底节区锌的含量可以增加3~5倍。研究发现Zn2+浓度小于10 μmol/L会加速tau蛋白形成，而高于100 μmol/L可以阻止tau蛋白纤维化。

3.2锌的神经保护作用研究发现锌有可能与铁、铜、铝、锰等金属通过金属螯合作用降低此类金属氧化应激所产生的细胞毒性从而发挥细胞保护作用〔23〕，还可以通过调节细胞对营养物质的摄取，减少自由基产生等发挥神经细胞保护作用〔24〕。细胞内高浓度的Zn2+通过作用于氧化还原反应及相关信号传导，抑制能量产生，促进细胞死亡。Zn2+还可通过多种途径抑制生物酶活性从而导致线粒体肿胀，影响能量产生。同时线粒体也可调节细胞内外Zn2+浓度来保护神经细胞，但此过程是耗能的。老年人及AD患者因线粒体功能减退导致上述过程恶性循环，能量供应减少从而促使神经元细胞死亡〔25〕。低浓度Zn2+影响DNA修复功能，使氧化应激损伤加重或变为不可逆。锌浓度异常还可通过增加神经元一氧化氮合酶表达促使氧化应激反应加剧〔26〕。在机体新陈代谢过程中产生的氧自由基等会引发细胞损伤，导致AD〔27〕。人体内超氧化物歧化酶在氧化还原反应中发挥细胞保护作用，锌是其重要成分之一，同时也参与调节其酶基因转录。中等浓度的锌具有神经保护作用，锌稳态对于维持正常脑功能具有重要作用。

3.3含锌蛋白-MT与AD在神经系统中，含锌蛋白-MT通过多种途径参与神经元生长与发育、损伤后再生、突触间信息传递。MT通过调节锌转运、锌结合蛋白功能来保持体内锌动态平衡，还参与机体锌代谢和相关功能调节。在氧化还原反应中被氧化的MT释放出Zn2+，被释放的Zn2+通过结合于其他转录因子进而发挥抗氧化作用，保护神经元免受损伤〔28〕，MT家族中MT3又叫作神经生长抑制因子，它在Zn2+从突触小泡释放到突触间隙的过程中发挥主要作用，是神经元内锌的主要来源。突触间隙中的Zn2+与Aβ结合形成复合物，参与AD的发生与发展〔29〕。又有研究表明存在于MT3 上的锌在细胞氧化还原反应中通过抗氧化作用保护神经元，延缓与阻止AD〔30〕。研究发现，AD患者神经元中 MT3含量低于正常人〔31〕。

3.4含锌的基质金属酶(MMP)与ADMMP属于钙依赖性含锌内肽酶，它在组织细胞损伤后重塑及细胞外基质降解中发挥重要作用。蛋白酶广泛分布于脑调节小胶质细胞活化、炎症反应、多巴胺能细胞凋亡、血脑屏障破坏等。在患者脑组织、血液中可以发现MMP的表达较正常人增加。多种证据表明神经系统疾病包括帕金森病(PD)、AD等MMP表达增强〔32〕。MMPs家族在形成和清除Aβ-中起重要作用，它也存在于血管、星形胶质细胞和小胶质细胞中的淀粉样分子中〔33〕。研究表明，MMP在AD发病中起双重作用，一方面直接减少Aβ沉积〔33〕；另一方面通过作用于含有Aβ的组织细胞破坏脑实质。

3.5锌与认知功能障碍锌在免疫细胞内发挥关键作用，具有抗炎性，低浓度锌容易诱发感染相关炎症反应，锌可以通过调节免疫应答，减缓老化进展〔34〕。Wong等〔35〕研究表明随着年龄增长，ZIP6启动子甲基化，导致表达失调加重炎症反应，但可通过膳食补充锌来降低这种炎症反应性。海马是对锌最敏感的区域，由于海马在学习与记忆功能中起关键作用，所以锌缺乏与过量对学习与记忆有明显影响〔36〕。 Gao等〔37〕研究表明，低浓度锌影响钙调素(CaM)、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ、环-磷酸腺苷(cAMP)应答元件结合蛋白(CREB)之间的信号转导导致认知功能障碍。

3.6其他胰岛素降解酶(IDE)为一个普遍表达的含锌金属蛋白酶，它的活动障碍与糖尿病合并AD有关。体内pH变化可以改变酶构象及稳定性，影响IDE活性从而影响疾病的发生与发展〔38〕。锌为谷氨酸活动的内源性调控因子，谷氨酸系统的亢进与局部缺血、AD等密切关联。细胞外Zn2+可以增加颞叶海马区泛素化蛋白含量损伤神经元，参与AD发生与发展。

综上，锌通过多种机制参与AD的发生与发展，锌从摄取到发挥作用的整个过程中任何一个环节出现异常都会引起神经功能异常，维持机体内锌平衡对于AD的预防与治疗具有重要作用。研究发现，老年人群定期摄入外源性锌可升高血清Zn2+浓度，进而降低血清中氧化应激相关细胞因子的浓度〔39〕。外源性锌缺乏对认知功能的影响随年龄增长而增强。早期发育过程中缺锌导致学习和记忆损害是不可逆的，而在成年大鼠中缺锌引起的损伤可以通过调整饮食逆转〔40〕。

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〔2015-02-23修回〕

(编辑王一涵)

通讯作者：邵延坤( 1970-)，女，副教授，硕士生导师，副主任医师，主要从事老年性痴呆的研究。

基金项目：吉林省科技厅资助项目(No．20140414028GH)

〔中图分类号〕R965.1；R749

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0755-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.107