胃转流术治疗2型糖尿病的研究进展



胃转流术治疗2型糖尿病的研究进展

阿赛古丽莫恰1

(西北民族大学医学院,甘肃兰州730030)

〔关键词〕胃转流术;2型糖尿病

1广西医科大学研究生学院

第一作者：阿赛古丽(1972-)，女，教授，博士，主要从事临床教学与研究。

我国糖尿病(DM)发病率位居全球第一，高达6.7%，比世界平均发病率高0.3%。2010年，美国DM协会(ADA)对患DM时间长短不同的患者出现并发症的概率进行统计，其中患DM3年以上、5年以上和10年以上，出现并发症的概率分别为46%以上、61%以上和98%。DM传统疗法为内科治疗，常用药物为口服降糖药或注射胰岛素，结合合理饮食，适当运动，可有效延缓DM并发症，提高患者生活质量。但保守的内科治疗方法都不能使血糖恢复并维持在正常水平，不能避免DM对眼、肾、心脏等器官及血管、神经等系统的损害，且内科治疗需患者规律、持久的治疗，费用昂贵，使家庭和社会经济压力大、负担重。胃转流术(GBP)是能够治愈部分2型DM(T2DM)治疗方法。本文就GBP治疗T2DM的研究进展作一综述。

1GBP治疗T2DM的起源

GBP能够参与DM的治疗是在不经意间发现的，1980年美国的Pories等〔1〕在对病态肥胖症患者行胃旁路手术治疗时发现，肥胖症伴T2DM患者在术后数日，体重明显减轻之前，患者的血浆葡萄糖浓度及血浆胰岛素水平即可恢复正常。2008年在意大利举行的欧洲糖尿病协会(EASD)会议上GBP治疗T2DM才被北美、欧洲及中国专家们正式列入会议议程。手术治疗DM作为一种新兴、热门的治疗方式，也是DM治疗史上的里程碑。GBP治疗效果明确,可增加患者依从性、改善生活质量，但手术作为一种有创性治疗带来一定的风险及引发相关并发症。GBP用于T2DM的治疗，其疗效得到国内外众多临床实践的肯定，对1型DM(T1DM)治疗的进展也逐步提上日程。

2GBP的手术方法

GBP通过开腹手术和腹腔镜手术均可完成,常用的开腹GBP方式有：部分胃切除后胃残端与肠可以通过毕Ⅰ式、毕Ⅱ式和Roux-en-Y 3 种方式进行吻合，其中Roux-en-Y手术方式最常用。随着微创技术的成熟及应用范围越来越广泛，人们对腹腔镜胃转流手术(LRYGB)治疗T2DM的研究也越来越热。在腹腔镜下实施的Roux-en-Y GBP(RYGB)方法为：在患者腹部适当位置打5个直径5~12 mm的小孔，在腹腔镜下用机械缝合器从胃大弯到距贲门2 cm处进行缝合，从而离断近端胃，使近端胃形成一个容量为25~50 ml的胃小囊，并将胃小囊与距离屈氏韧带下75~100 cm处的远端空肠Roux臂进行吻合，近端空肠残端与远端75~150 cm 处的空肠进行吻合，使胃远端大部、全部十二指肠和近端空肠被旷置。因而进食时空肠的下部直接接受从这个新形成胃小囊出口流出的食物，不进入十二指肠和近端空肠进行充分的消化。近年来随着LRYGB的广泛开展，也因其比传统开腹手术创伤更小、康复更快，充分显示其微创及围术期并发症率低的优势，且开腹GBP与LRYGB术后12 个月降糖效果差异无统计学意义,因此LRYGB已逐渐取代传统开放手术，成为GBP的首选手术方式。

3GBP治疗T2DM的机制

3.1术后胃肠激素的变化GBP术后体内胃肠激素发生相应变化，这些激素包括抑胃肽(GIP)、胰高血糖样肽(GLP)-1、胃饥饿素(Ghrelin )、 肽YY(PYY)、脂联素、瘦素和胰岛素样生长因子(IGF)-1等。

3.1.1GIP与GLP-1GBP术后食物绕过十二指肠和空肠上段，食糜未被充分消化直接进入回肠末段。胃肠激素分泌在很大程度上影响胰岛素分泌，正常情况下，肠道在食物尤其是糖类物质的刺激下，通过释放内分泌递质来促进胰岛素分泌，且葡萄糖经肠道摄入引起的β细胞分泌胰岛素反应能力比静脉注射更强，这种现象称为“肠-胰岛轴”。Pories等〔1〕推断T2DM之所以会导致葡萄糖摄取和利用率下降，血糖升高，是因为过量具有拮抗胰岛素活性的某种激素由近端小肠产生所致。GBP术后食物不经过近端小肠，从而避免糖类物质对肠道某种拮抗胰岛素激素分泌部位的刺激，使具有拮抗胰岛素活性的激素产生减少。Rubino等〔2〕推测肠道中既有分泌肠促胰岛素的部位，又有产生抗-肠促胰岛素的部位，而抗-肠促胰岛素主要由十二指肠和空肠分泌，它能抑制胰岛素活性，产生胰岛素抵抗(IR)作用。术后由于食物直接进入回肠末端，减少对分泌抗-肠促胰岛素部位的刺激，使其产生减少，解除对胰岛素活性的抑制。GIP与GLP-1目前已经确定属于肠促胰岛素。GIP的产生是肠道受到食物中的脂肪、碳水化合物刺激，由十二指肠和空肠上段的肠上皮K细胞分泌产生；当血糖≥6 mmol/L，GIP刺激胰岛素的合成与分泌。由于T2DM患者机体存在肠-胰岛轴的异常活化，进食后其机体产生过量的GIP，使胰岛素分泌量显著增加，形成IR。GBP术后食物绕过十二指肠和空肠，因而肠上皮K细胞受到的刺激减少，从而分泌的GIP量明显下降，使胰岛素敏感性增高。但只有T2DM患者行GBP术后才发生GIP的显著降低，对其他类型DM患者无影响〔3〕。使用外源性GIP不能刺激T2DM患者胰岛素的合成与分泌，其机制尚不清楚。

GLP-1是一种分子多肽蛋白物质，分子结构与胰岛素相似,分泌部位是回肠末段的L细胞，主要作用有:①降糖作用，对葡萄糖浓度有一定依赖性；②减少餐后胰高血糖素的产生；③促进糖原和脂肪合成，抑制肝糖原分解释放入血；④减慢胃排空，刺激中枢神经系统相应部位，使人产生饱腹感。目前认为肠-胰岛轴中使T2DM得到良好控制的最重要因素是GLP-1〔4〕。术后GLP-1水平升高可能是由于回肠末段L细胞被直接到达回肠的食物刺激所致〔5〕。这种变化使胰岛β细胞的功能得到良好改善，从而使DM患者的血糖水平逐渐恢复。现已有使用外源性的GLP-1来治疗T2DM的病例〔6〕。

3.1.2Ghrelin 与PYYGhrelin可以促进胃在餐前产生增进食欲的激素， 该激素刺激下丘脑后神经肽Y分泌增加，使食欲增进。Ghrelin还能抑制胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少糖被外周组织摄取并分解释放能量，作用与抗肠促胰岛素相似。GBP术后可能由于“过度抑制”而使Ghrelin水平明显低于正常。血清Ghrelin浓度下降可以抑制食欲，使糖代谢趋于正常水平。

PYY在进食后由回肠末段L细胞(与GLP-1同源)产生，作用于下丘脑弓状核使神经肽酪氨酸(NPY)的释放受到抑制，从而抑制食欲、抑制胃肠蠕动和延迟胃排空。术后PYY水平升高，可能是由于术后进食时未经过十二指肠与空肠上段充分消化的食糜刺激回肠末段使其分泌增多。GBP术后，在进食后出现的GLP-1、PYY升高和Ghrelin明显下降可产生抑制食欲、减少进食量的作用。食欲和体质量减少可使胰岛素活性增加，达到降低血糖、改善T2DM患者病情的目的〔7〕。

3.1.3脂联素与瘦素脂肪组织通过释放脂肪细胞因子参与葡萄糖与胰岛素代谢的调节。参与这一调节作用的有脂联素、瘦素和抵抗素。正常情况下，随着机体脂肪的增加，机体分泌瘦素水平也升高，导致血清胰岛素水平降低，脂肪的生成减少，从而储存也相应减少。病理情况下，某种因素作用于瘦素受体使其活性下降，解除对胰岛素分泌的抑制，使脂肪-胰岛轴反馈机制产生异常，胰岛素分泌增多。瘦素水平的升高与脂联素水平的降低可加剧IR〔8〕。由于T2DM患者术后进食量明显减少和肠-胰岛轴分泌激素的变化，术后糖代谢显著改善，早期就发生血糖的迅速降低及IR迅速减退，且这一效果能持续维持，这可能由于脂肪组织减少和脂肪-胰岛轴所释放的脂肪细胞因子浓度改变所致。术后血糖可以恢复并维持在正常水平和胰岛素活性增加可能是瘦素水平降低和脂联素水平升高作用的结果，这也是T2DM能长期缓解的原因之一。

3.1.4IGF-1IGF-1有降低血糖的作用，尤其是对DM患者作用更显著。T2DM患者分泌的IGF-1水平较正常情况下低。GBP术后只有在T2DM患者才出现IGF-1的明显升高，而对其他类型DM患者的IGF-1水平无影响。可推测IGF-1在GBP治疗T2DM中有很大作用〔9〕。研究显示，术后缩胆囊素(CCK)、5羟色胺(5-HT)、胰泌素和胃泌素等肠道激素未有明显改变。

3.2手术直接作用肥胖所致的IR的机制可能与脂肪细胞源性炎性因子的产生和炎症信号传导通路的激活有关〔10〕。T2DM的两个特征性改变是IR和丧失葡萄糖依赖的急性胰岛素反应(AIR)。研究表明GBP术后患者体重下降，且对行静脉注射葡萄糖耐量试验的结果令人满意，其结果显示：患者平均血胰岛素浓度从术前的(24±22.7) pmol/L分别增加到术后3个月和12个月的(209±43.4) pmol/L和(248±33.1) pmol/L(P<0.001)，这可能是由于RYGB后脂肪源性的炎性因子减少，炎症信号传导通路激活受到抑制，而β细胞的正常急性胰岛素反应得到恢复所致。

有学者认为过量的促炎性因子是T2DM高血糖产生的原因，这些促炎性因子是由十二指肠、空肠上段产生的，其中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6和瘦素的致血糖升高作用较强，作用原理是促炎性因子刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，使促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增加，血浆中该激素水平相应升高，起到升血糖作用；RYGB术后促炎性因子生成减少主要由于十二指肠、上段空肠不受食物的刺激，因而丘脑-垂体-肾上腺轴受到的刺激相应减少，使皮质激素水平下降，术后血糖逐渐下降到正常水平〔11〕。实验证实术后瘦素、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子水平明显下降。

食物经由十二指肠与空肠时，胰岛素分泌受到机体一系列复杂信号应答机制调节。然而T2DM患者的该应答机制存在异常，长期过度的高热量饮食又使病情加剧恶化，最终导致DM的信号异常和IR。术后由于食物绕过了该段肠道，避免了食物刺激所致异常信号应答的产生，使糖耐量和血糖水平得以改善，同时这种方式也避免了IR的作用。且GBP术后患者肠-胰岛轴的分泌可能会受到食物中所含某些成分的影响，特别是当食物中蛋白含量高，碳水化合物含量低时影响最大，它们可使患者术后血糖降低。

3.3体重减轻伴有肥胖症的DM患者血糖控制与体重下降所引起机体某些因素的改变关系紧密。DM患者GBP术后，随着体重的下降，可有胰岛素受体表达的增加，同时肌肉内脂联素的水平也会升高，以至减轻高血糖环境对β细胞产生的脂毒性及糖毒性，β细胞的功能得到改善。人们推测GBP术后先有体重下降的发生，后出现DM病情得到控制。然而恰恰相反，在术后几天内就出现胰岛素受体活性和血糖水平的恢复，体重减轻较其出现的晚〔12〕。Rubino等〔2〕研究表明手术治疗DM的机制与体重改变无关。

4GBP对T2DM的疗效

GBP不但能良好地控制肥胖症患者的体重，且使80%~100%合并肥胖症的T2DM患者的一些实验室检查指标长期处于正常水平〔13〕，同时还可恢复机体对胰岛素的敏感性，阻止糖耐量异常发展成为DM，现已认为治疗肥胖症合并T2DM的金标准是GBP〔14〕。而GBP对不伴肥胖的T2DM也有很好的疗效，张士虎等〔15〕已证实GBP对非肥胖型DM大鼠有良好的降糖作用。

5GBP的并发症

GBP 的并发症有肠梗阻、吻合口漏(或出血、狭窄、溃疡) 、肠扭转、营养不良和切口感染等，但其发生率低，死亡率也较低。Morino 等〔16〕报道13 871 例患者RYGB后2个月以内的死亡率为0.54%，合并并发症的病例中有95%是可治愈和不留后遗症的。LRYGB可使手术并发症及死亡率降到更低〔17,18〕。

6GBP的适应证和禁忌证

虽然GBP治疗T2DM 疗效较好，但作为一种治疗手段，不可避免地要考虑相应的适应证和禁忌证。目前暂无确切的手术适应证。现普遍认可的手术适应证是:①符合T2DM的诊断标准。②胰岛素抗体阴性。 ③患有DM时间不超过15年、年龄不超过70岁。④患者的胰岛储备功能≥正常值低限1/2，即C-肽≥正常低限值的1/2。⑤没有严重DM并发症。手术禁忌证是:①其他类型的DM。②自身免疫性DM患者。③患有DM时间超过15年或年龄超过 70 岁。④空腹血清C-肽水平<正常低限值的1/3，说明胰岛β细胞衰竭，手术无意义。 ⑤合并DM严重并发症。⑥整体情况较差不能耐受手术者。⑦拒绝手术治疗者。

综上，T2DM 是一种慢性的代谢性疾病，GBP是治疗T2DM的一个新的途径，也是现今胃肠外科探究的热点。GBP术后患者IR得到解除、血糖控制在一个稳定的水平，手术疗效已得到肯定，但作用机制还未完全明确，可能是以上众多因素协同作用结果。GBP与传统治疗T2DM的方法比较有下列优势:①血糖恢复到正常水平，治愈DM。②患者免于长期监测血糖、终身服药治疗。③肥胖症伴T2DM患者术后体重明显下降、降糖效果确切〔19〕。④医疗花费与持久药物治疗比较更经济。⑤DM的各种并发症也逐渐缓解。⑥脂肪肝、高血脂、高血压等〔20~22〕多种慢性疾病也得到治疗。随着人们对于各种胃肠道激素、细胞因子及GBP机制深入、广泛的研究及多领域之间密切合作，代谢外科将诞生，根治DM将指日可待，同时将推动多种代谢类疾病得到新的认识和突破。

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〔2014-10-22修回〕

(编辑王一涵)

〔中图分类号〕R587.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0731-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.097