丝裂原活化蛋白激酶信号通路与肝细胞癌的关系



丝裂原活化蛋白激酶信号通路与肝细胞癌的关系

李胜超张萌彭利周烨

(河北医科大学第四医院肝胆外科,河北石家庄050000)

关键词〔〕丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路;肝细胞癌;增殖;凋亡

第一作者：李胜超(1979-)，女，硕士，主管护师，主要从事肝胆肿瘤研究。

肝细胞癌(HCC)侵袭性强、易复发、预后差，起病隐匿，出现典型临床表现时大多已属中晚期，失去手术机会，自然生存期不超过半年。研究表明，恶性肿瘤的增殖、分化、凋亡、侵袭及转移等过程有多条细胞内信号通路的参与和调控。针对这些通路的分子靶向治疗药物有些已经参与到肿瘤临床的治疗，它们可以单独应用或配合传统化疗发挥作用，在HCC的治疗中拥有巨大潜力〔1〕。众所周知，索拉非尼已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗晚期肝癌，并被证实可延长晚期肝癌患者的生存期〔2,3〕。尽管这是个充满希望的突破，但肝癌患者仍有很差的预后。肝癌的发病机制非常复杂，且目前并不完全清楚。同大多数恶性肿瘤一样，肝癌的增殖、存活和发展是一个多步骤的、连续的、网络式的过程。近期针对此复杂网络的研究可能为新的分子靶向药物和治疗途径提供帮助〔4〕。本文对与HCC密切相关的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路进行综述。

MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可通过高度保守的瀑布样磷酸化级联反应将细胞外刺激与细胞内基因表达和胞质功能活动连接起来，参与调节细胞的多种生命活动，在细胞的增殖、分化及凋亡等进程中发挥关键性作用〔5〕。p38MAPK通路和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路是MAPK家族中两个最重要的组成部分〔6〕。每个MAPK信号系统至少由以下三部分组成：MAPK,MAPK激酶(MAPKK)和MAPKK激酶(MAP3K)。MAPK通路在真核细胞内具有高度的保守性，信号的转导是以三级激酶级联的方式(MAPKKK-MAPKK-MAPK)进行的。研究已经证实，不同的细胞外刺激可激活不同的MAPK通路，且各通路都具有相对独立的功能〔7〕。

1JNK的亚型

JNK有3个亚型，分别是JNK1、2、3。JNK1和JNK2在人类各器官广泛表达(包括肝脏)，而JNK3主要在脑组织表达〔8〕。JNK接受生长因子、细胞因子和细胞应激等胞外刺激后，被(MAPKK4)和MAPKK7磷酸化而激活，随后可磷酸化多个下游转录因子，如c-Jun和JunD〔二者均为转录激活蛋白(AP)-1复合体的组成部分〕〔9〕、Bcl-2家族，促进基因的表达及蛋白质的合成，根据不同的刺激和细胞类型，发挥相应作用〔10,11〕。

JNK可诱导肝细胞的增殖和死亡。JNK可通过激活c-Jun参与调控细胞周期，JNK1基因敲除小鼠行部分肝切除术后肝细胞的增殖明显受损，而JNK2基因敲除小鼠则无此现象，说明肝细胞的增殖主要是由JNK1介导的〔12〕。此外，肿瘤坏死因子(TNF)-α、脂毒性、雌激素受体(ER)应激、缺血再灌注损伤、药物毒性反应导致的肝细胞坏死也都是由JNK介导的〔13～16〕。尽管JNK的下游底物并没有完全弄清，但大多数研究已经表明，JNK是激活线粒体凋亡途径(Bcl-2家族)所必需的〔17〕。

JNK在HCC发生过程中所起的作用可通过二乙基亚硝胺(DEN)诱发的HCC模型进行研究。特异性敲除肝细胞人核因子κB抑制物激酶(IKK)β可通过增加肝细胞的坏死和代偿性增生加速DEN诱发肝癌的过程〔18〕。研究认为这是由于IKKβ的耗竭可增强JNK的活化。由于JNK的持续活化与细胞坏死密切相关，为了维护器官内环境的稳定，调控JNK活性的系统就显得尤为重要。核因子(NF)-κB在此系统中发挥重要作用，即NF-κB可抑制JNK的活化，活性氧(ROS)是其中最重要的介质之一〔19〕。NF-κB依赖的抗氧化酶表达降低引发ROS的积聚，其结果导致JNK的持续活化。此外，与野生型对照相比，JNK1基因敲除的小鼠经DEN诱发HCC的成瘤率明显下降，而JNK2基因敲除的小鼠却没有这种变化，说明JNK1可能诱发HCC的发生；使用JNK1抑制剂后，人肝癌细胞裸鼠移植瘤及化学诱导的肝癌瘤体的生长均被抑制〔12〕。而且JNK1可上调cyclin D1及血管内皮生长因子(VEGF)的表达，加速肿瘤细胞的增殖和血管生成〔20〕。另一项研究表明，JNK1通过上调c-myc和下调p21的表达促进HCC细胞的增殖〔12〕，而与JNK2无关。Chang等〔21〕研究发现大约一半左右的HCC组织中存在JNK1的激活，而不是JNK2。这些研究结果提示JNK通路，特别是JNK1，在HCC的发生发展中起重要作用，可能成为治疗HCC的靶点。

2p38MAPK异构体

p38MAPK有p38α、p38β、p38和p38δ4个异构体，其中p38α在大多数细胞中存在，特别在肝组织中有较高的表达〔22〕。p38MAPK通路接受多种细胞外信号，包括渗透压休克、紫外线、 多种细胞因子(如白细胞介素-1 和TNF等)、革兰阳性菌胞壁成分等〔23〕，随后主要被MKK3和MKK6磷酸化激活，在一些外界刺激下也可被MKK4激活或自身激活〔24〕。p38MAPK的下游底物包括转录因子(如ATF2、p53、Mitf等)和蛋白激酶(如MK2、MK5等)〔25〕。p38MAPK通路不仅在细胞炎症反应和免疫调节中发挥重要作用，而且参与肿瘤的发生发展、侵袭转移等多个过程，在许多人类恶性肿瘤中呈激活状态〔26,27〕。

实验数据〔28〕证实p38MAPK通路参与介导细胞的增殖抑制。p38MAPK可下调细胞周期蛋白、上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、调控肿瘤抑制基因p53，从而诱导细胞凋亡和接触抑制、引发细胞周期阻滞〔29〕。近期研究发现，p38MAPK通路激活后参与调控人类多种恶性肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。Chang等〔30〕发现辛伐他汀可通过p38MAPK-p53-survivin信号轴诱导人结直肠癌细胞HCT116的凋亡；Ye等〔31〕发现响尾蛇毒素可经p38MAPK通路诱导肺癌细胞A549凋亡并引发G1期阻滞。临床上应用于治疗HCC的化疗药物如顺铂和紫杉醇，可通过p38MAPK信号通路的激活发挥其部分抑癌作用。研究〔28〕认为，p38MAPK通路对肿瘤细胞的凋亡诱导作用主要是通过调控下游多种酶及转录因子的基因表达活性实现的，目前已知的途径主要有：激活c-Jun和c-fos、上调c-myc的表达、参与Fas/FasL介导的凋亡、p53的磷酸化修饰、参与调控caspases的活化等。Lee等〔32〕研究发现，p38MAPK通路位于p53的上游，激活p38MAPK-p53途径可上调Bax蛋白表达。Yang等〔33〕发现激活p38MAPK通路可直接改变Bax/Bcl-2的比例；而Dong等〔34〕认为p38MAPK通路是经由NF-κB实现对Bcl-2家族调控的。

3JNK和p38MAPK的作用

大多数实验结果提示JNK可促进HCC发生，而p38MAPK则抑制HCC的发生；但也有一些实验显示相反的结果。Cellurale等〔35〕发现在小鼠乳腺癌动物癌模型中，JNK可起到抑制肿瘤的作用。Saxena等〔36〕报道JNK在诱导HCC细胞凋亡的过程中起一定的作用。Das等〔37〕也报道JNK在HCC发生中扮演双重角色，并认为这取决于细胞的类型和癌变阶段。p38MAPK同样被发现具有促进细胞侵袭和加速血管生成等致癌作用〔38〕。Parekh等〔39〕在DEN诱发的HCC模型中发现p38MAPK和JNK的异常激活，p38MAPK可通过上调cyclin D1的表达，促进肝细胞的增殖；而且p38MAPK通路在酒精相关性HCC的发生中也起重要作用〔40〕。JNK通路、p38MAPK通路及其他信号通路之间的交互作用更使该问题复杂化〔41〕。因此，揭示二者的调控机制是其作为潜在的治疗靶点所必需的。复杂的是JNK和p38MAPK上游已经发现至少有十余个MAP3K分子，每个MAP3K分子可被数个不同类型的刺激激活，最终导致不同的特定细胞应答〔42〕。这也证明JNK和p38MAPK通路的激活所引发的细胞生物学效应是具有细胞类型和刺激类型依赖性的，即不同细胞在遭受到不同种类胞外刺激时，JNK和p38MAPK通路所发挥的作用有可能完全不同。JNK和p38MAPK通路在HCC发生发展、侵袭转移的过程中如何发挥作用，发挥何种作用，二者之间的相互作用及同其他信号通路之间的交互作用机制仍需要进一步研究。

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〔2014-07-15修回〕

(编辑杜娟)

通讯作者：彭利(1972-)，男，博士，教授，主任医师，主要从事肝胆肿瘤研究。

基金项目：河北省高校强势特色学科资助项目(No.2005-52)

中图分类号〔〕R735.7〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2016)01-0218-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.101