老年患者难愈创面的研究进展



老年患者难愈创面的研究进展

郑旺肖志波王瑜1李宁牟斌2

(哈尔滨医科大学附属第二医院整形科,黑龙江哈尔滨150086)

关键词〔〕难愈创面；糖尿病；溃疡；压力性溃疡；感染

1哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科

2哈尔滨市第五医院烧伤科

第一作者：郑旺(1980-)，男，在读硕士，主治医师，主要从事皮肤创面研究。

难愈创面常见于临床各类疾病，尤其见于老年患者，其致病原因复杂，病程易迁延，治疗过程较困难。常见的感染可引起创面难愈，难愈创面又可继发感染，两者相互作用，使病程延长，病情反复，合理的治疗将有利于难愈创面的愈合，减轻患者的负担及痛苦。所以针对不同因素、部位、创面周边情况拟定合理的治疗方案，应用有效的对症方法，对难愈创面有针对性的系统治疗，是创面修复的关键所在。

1难愈创面的研究现状

难愈创面的流行病学特点：在西方国家，难愈创面的形成主要由于糖尿病足、压力性溃疡及下肢静脉性溃疡。据统计，2030年全世界糖尿病的患病人数将达到3.66亿人，约是近年来的2倍〔1〕，且随着年龄的增长而增加，其中老年患者的基数较大。另据文献报道，大约15%的糖尿病患者会发生足部溃疡，而糖尿病足患者下肢截肢的可能性较大，其截肢率是非糖尿病患者的10～30 倍〔2〕。据研究，全球每年有超过 150 万的住院患者会在住院期间出现各种压力性溃疡〔3〕，且老年居多。另外，据报道全球范围内下肢静脉功能不全的发病率为 0.86%，其中的50%可能会发生溃疡，但是意大利的一项研究则认为静脉性溃疡较难确诊〔4〕。

发展中国家与欧美等发达国家差异较大。马拉维最常见的难愈创面是感染性创面，这是继发于创伤及恶性肿瘤之后的另一主要因素，可能与当地获得性免疫缺陷综合征的流行相关〔5〕。1998年，在中国难愈创面患者占外科住院患者的1.5%～3.0%，其中创伤感染67.5%；在人群方面，20～50 岁的中青年难愈创面患者主要由创伤所致，60岁以上的老年患者多见糖尿病足、压力性和静脉性溃疡〔6〕；对全国17家医院2 513例难愈创面患者进行统计分析：难愈创面患者占住院患者的1.7‰，高发年龄段为40～60岁中老年和60～80岁老年之间，其致病原因为糖尿病、创伤、压力性溃疡、医源性和感染〔7〕。

2难愈创面发病机制的研究

慢性难愈创面的发生机制至今尚未完全明确，主要是因为其原因范围较广，压力性、放射性、静脉性溃疡、糖尿病足、糖尿病压力性溃疡、严重创伤合并感染等均可引起难愈创面的发生，另外也与患者自身基础疾病、营养状况、忽视损伤、护理不当等有关。虽然不同病因所致的难愈创面有着各自特殊的发生机制，但经研究其发生机制之间也是有一定联系的。

2.1细菌感染、坏死组织残留及微循环障碍细菌感染为影响创面难愈的主要原因。姜玉峰等〔8〕研究显示难愈创面细菌感染率高，且菌种存在多样性。因为难愈创面一般病程较长，大多数患者就诊时已有表皮破溃、局部流脓、渗液的表现，创面分泌物细菌培养显示已有细菌感染，而且大部分是多种细菌的混合感染。创面感染后，激活了免疫细胞，释放了炎性因子、蛋白水解酶和活性氧，导致表皮及肉芽组织无法形成。细菌感染直接导致创面炎症反应，致其组织细胞坏死。细菌在创面大量生长繁殖，产生多种细胞毒素、蛋白水解酶、炎症介质等，使创面扩大、感染蔓延，创面继续受损。细菌还可以形成纤维蛋白网，滞留生长因子，延缓创面愈合。以上的患者病程越长，年龄越大，局部创面抗感染能力越差，炎性肉芽组织和纤维板的形成越受损，局部创面缺血缺氧越严重，各种生长因子表达受阻越降低，创面愈合更加延缓。另外，感染可导致局部皮温增高，甚至全身发热、心率增快等高代谢状态，使创面营养不良，愈合更加困难。

Mani〔9〕研究表明，慢性难愈创面的发生与微循环障碍相关，尤其是下肢静脉性溃疡和糖尿病足的发生发展。创伤一旦造成组织受损，便可导致创面局部缺血、缺氧、代谢产物积聚，进一步加重小血管痉挛和微循环障碍，使局部炎症反应无法控制，阻碍创面肉芽组织生长，造成创面不愈合或延迟愈合。另外，体内微循环平衡被破坏，也可致创面水肿，导致创面难以愈合。微循环的一个重要功能就是调控水肿〔10〕，如果微循环障碍，创面水肿难以调控，局部抗感染能力低下，感染的发生率将大大增加。

2.2细胞分子生物学机制创面的愈合过程较复杂，一般可分为炎症反应阶段，肉芽组织形成、上皮化阶段和伤口闭合后的塑形阶段。在这个过程中，各种细胞基质、炎性介质及生长因子相互作用，使创面不能修复。目前针对难愈创面发生的分子学机制的研究主要是针对创面的生长因子水平、基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制物(TiMPs)这几方面。研究发现在慢性难愈创面组织中生长因子的浓度有升高现象，即在高生长因子浓度下的创面较难愈合或者不愈〔11〕。Cooper 等〔12〕认定慢性难愈创面中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGF)-β的含量均比急性创面低，但创面性质不同是否能导致生长因子水平有所差异还有待进一步研究。另外，有学者认为感觉神经肽可以上调肉芽组织成纤维细胞内源性EGF、bFGF及受体在基因、蛋白质上的表达水平，进而促进创面愈合〔13〕。bFGF能通过促进成纤维细胞的增生、胶原的分泌、肉芽组织基质的建成，同时也能作用于细胞外基质(ECM)，共同刺激新生血管内皮细胞增生形成肉芽组织。也有研究证实外源性bFGF可以增强细胞外信号调节液酶(ERK)这一信号通路的表达，通过酪氨酸蛋白激酶MMPs的间接表达来促进肉芽组织中的血管形成，加快创面的愈合〔14〕。PDGF也通过促进成纤维细胞再生，刺激巨噬细胞合成生长因子bFGF和TGF，促进血管增生加速愈合。曹卫红等〔15〕发现，大鼠的皮肤溃疡在急性放射性条件下PDGF-A和PDGFR-α mRNA的表达明显减弱。TGF-β可以促进成纤维细胞增生，从而合成纤维黏连蛋白、胶质、结缔组织生长因子、还可以合成蛋白酶抑制剂、阻断ECM的降解。而亚基β1可以促进成Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白等蛋白的合成。MMPs 和 TiMPs 是近年来研究的热点，它们在ECM的水平影响着创面中 ECM 合成-降解的平衡。有研究表明与急性创面渗出液相比较，难愈创面渗出液中 MMPs 水平较高而TIMPs含量显著降低〔16〕，这可能是由于难愈创面病程长，持续存在的感染以及炎症反应导致大量炎症介质的持续产生和聚集所致。各种炎症介质与MMPs和TIMPs的相互作用机制还在探讨之中，并没有准确定论。

3难愈创面的治疗进展

3.1理论研究的进展1962年，英国学者 Winter〔17〕用小猪的创面模型进行实验并发现：覆盖塑料薄膜的伤口愈合速度比暴露的伤口快；1963 年，Hinman等〔18〕在对人体的试验研究中发现人体的湿润伤口较干燥的伤口愈合的快。上世纪80年代，随着分子生物学的发展，诸多学者发现多种生长因子对创面的愈合具有促进作用，应用于临床疗效显著。2000 年，Falanga〔19〕和 Sibbald等〔20〕相继提出创面床准备的需要，2003 年 Schultz 等〔21〕基于慢性创面的愈合过程提出了“创面床准备(WBP)”一词，“创面床准备”理论是对创面进行全面评估基础上，着重去除影响创面愈合的不良因素，并采用有效的方法加速创面的愈合。该理论兼顾了创面愈合各个时期所需的条件，将慢性和急性创面的治疗区分开。

3.2治疗方法的进展慢性难愈创面的治疗一直是临床上较难处理的问题，目前单一治疗手段不能够单独处理，且目前老年患者在糖尿病足、压力性溃疡、溃疡等方面发病率较高，所以在临床上需要综合对症治疗，其原则是局部服从全身治疗，病因服从于创面治疗。若患者生命体征平稳，采取外科手术清创，去除创面异物、坏死组织，对创面整体情况进行评估，并采取适当的方法闭合创面。其中对创面基底的处理、合适的敷料覆盖以及闭合方法对加速创面的愈合起着至关重要的作用〔22〕。

3.2.1病因治疗因大部分难愈创面伤口位于肢体的末端，所以首先要确定病因，这些病因主要包括老年、存在异物、各种炎性反应、机体长期营养不良、局部切口感染及血运差等。研究还发现一氧化氮(NO)能够诱导成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞的增殖和分化，调节基质重塑和促进血管的形成，而NO的代谢平衡主要由诱导型NO合酶(eNOS)来调控。人体皮肤组织主要表达eNOS，增加eNOS的水平或酶的活性便可以提高NO的代谢水平从而促进创面的愈合。活性氧具有促进炎症细胞释放，加强信号传导、杀菌等作用，但同时也可以促进修复细胞的增殖，导致ECM合成的障碍，影响创面的愈合。有研究证明高压氧具有明显的消炎抗感染作用，使创面的渗出明显减少，新生肉芽组织较新鲜，创面炎性反应受抑制，创面愈合加速〔23〕。Sugihara等〔24〕利用高压氧治疗软组织感染和手术术后并发症均有较好的疗效。另外有研究表明水凝胶中含聚维酮碘和脂质体等物质，它可以通过改善创面的微循环来促进创口的修复〔20〕。也有实验证明碘可以对血管内皮细胞的生长造成影响，从而影响创面的愈合〔22〕。以上病因的治疗方法比较基础，且疗效比较明显，在老年患者的创面治疗中应用也比较广泛。

3.2.2外科治疗外科治疗是处理慢性难愈创面的初始手段兼最终手段。对于难愈创面的治疗首先是从外科清创开始，有学者认为彻底清创后直接闭合创面，感染就能避免。但陈炯等〔25〕发现难愈创面一次清创手术后如果采用自体皮片移植或皮瓣转移来闭合创面，通常会导致手术失败，因为创面基底条件较差，局部感染未受到全面控制。即使全身应用敏感抗生素治疗，因创面局部微循环障碍、水肿等也会导致药物难以到达局部，无法发挥抗菌作用。针对创面基底的特点，应采取手术方法清创并结合敷料、物理疗法尽量清除细菌和肉芽组织，以达到彻底清创的目的。但由于老年患者年龄较大，合并病情较复杂，创面愈合延缓，外科清创需要特殊处理。

3.2.3封闭负压疗法(VSD)VSD 被认为是外科引流技术的革新，处理各种急慢性难愈创面疗效显著。自 1992 年首创并应用于临床以来，其应用范围、适应证涉及各种急、慢性难治性创面如创伤和软组织缺损、皮肤移植物固定、胸骨创面、静脉性溃疡、坏疽、糖尿病性溃疡、压力性溃疡以及其他疾病导致的溃疡等〔26〕，所以此方法已经逐渐成为当下的研究重点。VSD能有效清除创面内的细菌、坏死组织和炎性渗出液，促进创面肉芽的生长。持续的负压吸引可以降低创面细菌，促进局部毛细血管增生及肉芽组织生长〔27〕，其次，VSD 还可以促进创面局部血液循环、扩张毛细血管，改善微循环，促进水肿、炎症的消退。但VSD也有禁忌，如各类活动性出血创面、创面凝血障碍、恶性肿瘤创面、敷料过敏患者等。因此方法是外科新技术，对各个年龄层次无特殊性要求，对于老年患者此方法治疗效果较好。

3.2.4基因治疗及生长因子治疗基因治疗可以分为体内法和体外法，体外法是将待转染细胞在体外扩增后改变其基因表型，把具有高表达的基因细胞筛选出来植回体内进行创面治疗，但这种方法要求相对比较高。体内法则是在体内直接将基因的载体注入创面来促进创面的修复，但这样容易导致细胞的特异性降低，对细胞转导有一定的影响。目前研究基因治疗的方面比较有限，以后有待于进一步研究。另外，机制中提到生长因子应用于难愈创面，虽然对生长因子促进难愈创面愈合是认可的，但诸多问题如其自身活力短、稳定性差，直接作用于创面后，生长因子可被创面蛋白酶降解或与细胞外其他分子结合而失效等问题仍未解决〔28〕。另外，其有效浓度范围研究未见相关文献报道，所以这一机制仍有待于继续探讨研发。

参考文献4

1Wild S，Roglic G，Creen A，etal.Global prevalence of diabetes，Estimates for the year 2000 and projections for 2030〔J〕.Diabetes Care，2004；27(5)：1047-53.

2Reiber GE.The epidemiology of diabetic foot problems〔J〕.Diabetes Med，1996；13(Suppl 1)：S6-11.

3Lahmann NA，Halfens RJ，Dassen T.Pressure ulcers in German nursing homes and acute care hospitals：prevaIence，frequency and ulcer characteristics〔J〕.Ostomy Wound Manage，2006；52(2)：20-33.

4Cesarone MR，Belcaro G，Nicolaides AN，etal.′Real′ epidemiology of varicose veins and chronic venous diseases：the San Valentino Vascular Screening Project〔J〕.Angiology，2002；53(2)：119-30.

5Zeegelaar JE，Stroink AC，Steketee WH，etal.Etiology and incidence of chronic ulcers in Blantyre，Malawi〔J〕.Int J Dermatol，2006；45(8)：933-6.

6姜玉峰.中国体表慢性难愈合创面流行病学研究〔D〕.北京：中国人民解放军军医进修学院，2011.

7付小兵.细菌生物膜形成与慢性难愈合创面发生〔J〕.创伤外科杂志，2008；10(5)：416-7.

8姜玉峰，付小兵，陆树良，等.中国人群体表慢性难愈合创面病原微生物学特征分析〔J〕.感染、炎症、修复，2011；12(3)：134-8.

9Mani R，缪明远.慢性创面微循环障碍的作用及评估〔J〕.中华烧伤杂志，2012；28(1)：42-6.

10Mani R.Science of measurements in wound healing〔J〕.Wound Repair Regen，1999；7(5)：330-4.

11付小兵.进一步重视体表慢性难愈合创面发生机制与防治研究〔J〕.中华创伤杂志，2004；20(8)：449-51.

12Cooper DM，Yu EZ，Hennessey P，etal.Determination of endogenous cytokines in chronic wound〔J〕.Ann Surg，1994；219(6)：688-91.

13赖西南，王正国，朱佩芳，等.第12届欧洲创面处理协会年会论文综述〔J〕.中华创伤杂志，2003；19(6)：383-4.

14程飚，付小兵，盛志勇，等.外源性bFGF对深Ⅱ度烫伤大鼠创面血管内皮细胞增殖与迁移的影响〔J〕.中国修复重建外科杂志，2004；18(3)：200-4.

15曹卫红，柴家科，杨志祥，等.急性放射性皮肤溃疡中血小板源性生长因子及其受体的表达〔J〕.中华烧伤杂志，2005；21(5)：359-62.

16Blakytny R，Jude E.The molecular biology of chronic wounds and delayed healing in diabetes〔J〕.Diabet Med，2006；23(6)：594-608.

17Winter GD.Formation of scab and the rate of epithelialization of superficial wounds in the skin of the young domestic pig〔J〕.Ntaure，1962；193：293.

18Hinman CD，Maibach H.Effect of air exposure and occlusion on experimental human skin wounds〔J〕.Nature，1963；200：377-8.

19Falanga V.Classifications for wound bed-preparation and stimulation of chronic wounds〔J〕 .Wounds Rep Reg，2000；8(5)：347-52.

20Sibbald RG，Williamson D，Orsted HL，etal.Preparing the wound bed：debridement，bacterial balance and moisture balance〔J〕.Ostomy Wound Manage，2000；46(11)：14-22.

21Schultz GS，Sibbald RG，Falanga V，etal.Wound bed preparation：a systematic approach to wound management〔J〕.Wound Repair Regen，2003；11(1)：S1-28.

22付小兵，王德文.现代创伤修复学〔M〕.北京：北京人民军医出版社，1999：282.

23林才，罗旭.细胞缺氧与创面难愈的相关性思考〔J〕.中华损伤与修复杂志(电子版)，2010；5(3)：4-6.

24Sugihara A，Watanabe H，Oohashi M，etal.The effect of hyperbaric oxygen on the bout of treatment for soft tissue infections 〔J〕.J Infect，2004；48(4)：330-3.

25陈炯，韩春茂，林小玮，等.纳米银敷料在修复Ⅱ度烧伤创面的应用研究〔J〕.中华外科杂志，2006；44(1)：50-2.

26杨帆，白祥军.负压封闭引流(VSD)技术在各类创面的应用研究进展〔J〕.创伤外科杂志，2011；13(1)：82-4.

27Armstrong DG，Lavery LA.Diabetic foot tudy Consortium-Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation:a multicentre randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2005；366(9498)：1704-10.

28Hoeller D，Petrie N，Yao F，etal.Gene therapy in soft tissue reconstruction〔J〕.Cells Tissues Organs，2002；172(3)：118-25.

〔2015-02-11修回〕

(编辑袁左鸣)

通讯作者：肖志波(1972-)，男，博士，主任医师，主要从事创面愈合与瘢痕研究。

基金项目：国家自然科学基金资助(No.81271711)；黑龙江省自然科学基金资助(No.2011-D-61)

中图分类号〔〕R641〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2016)01-0210-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.098