多发性骨髓瘤克隆演变一例报道并文献复习

张贺洋，于锦香，李 艳



·个案报告·

多发性骨髓瘤克隆演变一例报道并文献复习

张贺洋，于锦香，李 艳

110001辽宁省沈阳市，中国医科大学附属第一医院血液科

【摘要】多发性骨髓瘤是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，又称骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤。多发性骨髓瘤的特征是单克隆浆细胞恶性增殖分泌大量的单克隆免疫球蛋白，导致正常多克隆浆细胞及多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制。随着硼替佐米、雷利度胺的广泛应用，多发性骨髓瘤的治疗效果极大提升。但是有学者发现多发性骨髓瘤出现新的生物学行为，如：M蛋白的转变、髓外复发等，称之为克隆演变。本文报道1例在治疗过程中发生克隆演变的多发性骨髓瘤患者的临床特征、实验室检查、治疗经过、克隆演变特点及预后，同时结合相关文献进行讨论。

【关键词】多发性骨髓瘤；克隆演变；文献复习

张贺洋，于锦香，李艳.多发性骨髓瘤克隆演变一例报道并文献复习[J].中国全科医学，2016，19(17)：2110-2112.[www.chinagp.net]

Zhang HY，Yu JX，Li Y.Multiple myeloma with clonal evolution：one case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2110-2112.

多发性骨髓瘤是一种浆细胞遗传异质性疾病。从正常浆细胞发展至恶性浆细胞及在骨髓瘤治疗过程中存在遗传学改变，如染色体数目、染色体易位等。随着荧光原位杂交技术及外显子测序技术的广泛应用，多发性骨髓瘤的克隆演变逐渐被人们认识，并在疾病诊断治疗过程中起到重要的指导作用。本文报道1例多发性骨髓瘤在治疗过程中出现克隆演变的患者，通过报道其临床特点及治疗过程，同时就本疾病的临床特点、生物学行为和预后进行文献复习，希望能为临床医生对多发性骨髓瘤的诊治提供帮助。

1病例简介

患者，男，45岁，因“乏力4个月，发热伴咳嗽、咳痰20 d，加重1周”于2011年4月至本院就诊。患者入院前4个月无明显诱因出现乏力，进食差，无恶心、呕吐，面色灰暗，体质量逐渐减轻。不影响日常生活，未行诊治。20 d前受凉后出现发热，体温最高达38.6 ℃，无寒战，咳嗽，咳白痰，自行口服阿莫西林0.5 g/次，3次/d，治疗5 d，咳痰增多，加用红霉素0.25 g/次，3次/d，口服治疗10 d，症状好转停药。1周前再次出现发热、咳痰。于当地医院查血常规示：白细胞计数(WBC)2.6×109/L，血红蛋白(Hb)89 g/L，血小板计数(PLT)167×109/L。诊断：贫血，白细胞减少，肺炎。给予0.9%氯化钠溶液100 ml+头孢米诺2.0 g静脉滴注，2次/d，共3 d。为进一步治疗入住本院。患者发病以来精神体力差，进食差，二便基本正常，体质量减轻5 kg。本地出生，离异，育有1子，吸烟20余年，8～10支/d，嗜酒，800 ml/d，无业，低保户，无工业毒物、粉尘、放射性物质接触史，无冶游史。入院查体：意识清，消瘦，轻度贫血貌，胸骨、肋骨压痛阳性，浅表淋巴结无肿大，肝脾未触及。实验室检查：血常规：WBC 2.6×109/L(参考范围：3.5×109/L～9.5×109/L)，中性粒细胞计数(N)1.1×109/L(参考范围：1.8×109/L～6.3×109/L)，Hb 84 g/L(参考范围：130～175 g/L)，PLT 167×109/L(参考范围：125×109/L～350×109/L)；乳酸脱氢酶(LDH)248 U/L(参考范围：150～450 U/L)；肾功能：肌酐(Cr)241 μmol/L(参考范围：44～135 μmol/L)，尿素氮(BUN)7.3 nmol/L(参考范围：3.2～7.2 nmol/L)；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L(参考范围：0.8～4.5 g/L)，IgG 4.3 g/L(参考范围：7.5～15.6 g/L)，IgM 0.2 g/L(参考范围：0.5～3.0 g/L)，血β2微球蛋白7.1 mg/L(参考范围：0.7～1.8 mg/L)，血清Kappa链1 780 mg/dl(参考范围：629～1 350 mg/dl)；免疫固定电泳：κ型单克隆免疫球蛋白IgD阳性；尿本-周蛋白(+)。骨髓穿刺：原始+幼稚浆细胞77.4%。免疫分型：CD38(+)，CD138(+)，Kappa(+)，CD20(-)。染色体：无分裂相。胸部正侧位X线片(DR)：右肺可见斑片影。全身骨骼X线片：腰椎退行性病变。诊断：多发性骨髓瘤(IgD κ型，ISS分期Ⅲ期，DS分期Ⅲ期B组)，肺部感染，肾功能不全。

第一个治疗阶段为2011年4月—2013年10月，患者由于经济原因间断化疗，每2～4个月来院化疗1次，共9次，VADT化疗方案，具体为：0.9%氯化钠溶液250 ml+长春新碱(山西振东泰盛制药有限公司，国药准字H14020811)0.4 mg，静脉滴注，d1～4；5%葡萄糖注射液250 ml+吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H1506C14)10 mg，静脉滴注，d1～4；0.9%氯化钠溶液100 ml+地塞米松(遂成药业股份有限公司，国药准字H41021255)20 mg，静脉滴注，d1～4；沙利度胺(常州制药厂有限公司，国药准字H32026129)100 mg/次，长期夜间口服；肾衰宁(云南理想药业有限公司，国药准字Z53021547)4粒/次，3次/d，长期口服。

第二个治疗阶段为2013年11月—2014年1月，复查血常规：WBC 6.0×109/L，N 2.2×109/L，Hb 117 g/L，PLT 213×109/L；LDH 326 U/L；肾功能：Cr 160 μmol/L，BUN 6.9 nmol/L；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L，IgG 8.1 g/L，IgM 0.3 g/L，血β2微球蛋白6.5 mg/L，血清Kappa链1 470 mg/dl；免疫固定电泳：κ型单克隆免疫球蛋白IgG阳性。VADT方案化疗，1次/月，共3次，具体剂量同前。

第三个治疗阶段为2014年2—7月，复查血常规：WBC 4.6×109/L，Hb 111 g/L，PLT 216×109/L；LDH 248 U/L；肾功能：Cr 179 μmol/L，BUN 6.2 nmol/L；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L，IgG 10.2 g/L，IgM 0.3 g/L，血β2微球蛋白5.4 mg/L，血清Kappa链622 mg/dl；免疫固定电泳：κ型单克隆免疫球蛋白IgG阳性伴κ型单克隆免疫球蛋白IgD阳性。给予CDAP方案化疗，1次/月，具体剂量为：0.9%氯化钠溶液250 ml+环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857)0.3 g，静脉滴注，d1～4；0.9%氯化钠溶液100 ml+地塞米松(遂成药业股份有限公司，国药准字H41021255)15 mg，静脉滴注，d1～4；5%葡萄糖注射液250 ml+吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H1506C14)10 mg，静脉滴注，d1～4；0.9%氯化钠溶液250 ml+顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021362)10 mg，静脉滴注，d1～4。2014年7月复查血常规：WBC 7.3×109/L，Hb 63 g/L，PLT 50×109/L；LDH 2 013 U/L；肾功能：Cr 1 093 μmol/L，BUN 19.8 mmol/L；血β2微球蛋白37.8 mg/L；免疫固定电泳：κ型单克隆免疫球蛋白IgG阳性伴κ型单克隆免疫球蛋白IgD阳性伴游离的κ型单克隆免疫球蛋白轻链阳性。给予透析治疗2次后患者出院，于2014-08-24死亡。

2讨论

多发性骨髓瘤亦称浆细胞骨髓瘤，为最常见的恶性浆细胞疾病，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%[1]，男性平均发病年龄为62岁，女性平均发病年龄为61岁[2]。恶性浆细胞能够合成、分泌大量单克隆免疫球蛋白或其轻链(M蛋白)，同时侵犯骨质产生溶骨性病变，引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害、反复感染等。随着越来越多的新药如：硼替佐米、雷利度胺等不断应用，大多数多发性骨髓瘤患者可获得长期生存，5年生存率由1975年的25%上升至2003年的34%，但是伴有高危险遗传异常的多发性骨髓瘤患者预后较差[3]。随着患者生存期的延长，造血干细胞移植预处理的广泛开展，多发性骨髓瘤出现了不寻常的生物学属性，如：髓外复发、免疫球蛋白发生转变等，有学者称之为：克隆演变[4-5]。M蛋白为多发性骨髓瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白或其片段。不同的多发性骨髓瘤细胞分泌不同的M蛋白，将多发性骨髓瘤细胞分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。M蛋白性质的改变被认为是克隆演变的标志之一。本例患者在发病初期为κ型单克隆免疫球蛋白IgD阳性，经过9次VADT方案化疗后，转变为κ型单克隆免疫球蛋白IgG阳性，再次给予VADT方案化疗3次后，转变为κ型单克隆免疫球蛋白IgG阳性伴κ型单克隆免疫球蛋白IgD阳性，CDAP方案化疗6次后，转变为κ型单克隆免疫球蛋白IgG阳性伴κ型单克隆免疫球蛋白IgD阳性伴游离的κ型单克隆免疫球蛋白轻链阳性。患者在治疗过程中由于经济原因，并没有在每次病情变化时即进行染色核型分析及荧光原位杂交(FISH)检测，在判断时较倾向于治疗过程中出现了克隆演变，但是也不除外同时存在双克隆，初期治疗有效优势克隆消失，非优势克隆显现，对原方案无效，虽更换传统化疗药物，仍然无效，故双克隆同时显现。多发性骨髓瘤患者文献报道最多的克隆演变模型是由分泌完整免疫球蛋白转变为分泌轻链[4，6]，而本例患者这种复杂的免疫球蛋白转变尚属于首次报道。

多发性骨髓瘤发生克隆演变的机制仍未阐明，可能存在以下两种机制：(1)克隆转化，即多发性骨髓瘤克隆获得了新的基因突变[7]。现有研究报道常见治疗后突变如：CSMD3、SUB1[8]、t(4；14)多发性骨髓瘤患者在复发时会出现复杂基因[9]，1q21多发性骨髓瘤患者治疗后可出现线性突变以及多发性骨髓瘤复发后出现了不良预后基因等[10]。但并不是所有患者会出现。(2)克隆筛选，即多发性骨髓瘤患者体内的多发性骨髓瘤细胞存在异质性，存在几种不同的克隆。MP、VAD和M2是目前治疗多发性骨髓瘤采用的主要化疗方案。经过大量的临床实践和研究证明，有效率为40%～60%，而治疗后患者的完全缓解率不到5%[11]。本例患者由于经济条件原因致化疗不规律，原本每28 d一个周期的VADT方案，患者基本每2～4个月化疗1次，化疗药物剂量不足，导致药物敏感克隆减少，亚克隆进一步增生可能是导致克隆筛选原因之一。从目前的研究中不难发现，多发性骨髓瘤治疗每个阶段均应该严密监测肿瘤细胞的克隆演变，多种靶向药物联合应用于一些特殊骨髓瘤患者对于根除在早期治疗后持续存在亚克隆是必要的[12]。本例患者由于经济原因未能深入进行分子细胞遗传学检查，未能对克隆演变机制做进一步探讨。

多发性骨髓瘤治疗过程中如出现髓外复发、免疫球蛋白转变、肿瘤负荷(LDH、β2微球蛋白)增高，即使免疫球蛋白稳定，也要考虑克隆演变可能[6]。复查骨髓细胞形态、染色体核型、FISH等，针对核型情况评估预后，调整治疗方案。含硼替佐米的方案从2006年起被美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐为多发性骨髓瘤治疗的一线方案，至于两药、三药、四药联合方案的选择，需要根据细胞遗传学分层进行个体化治疗[13]。美国梅奥推荐危险分层标准：高危：t(14；16)，t(14；20)，del(17p)；中危：t(4；14)，-13/亚二倍体；标危：其他遗传学异常，如：超二倍体，t(14；20)[14]，对于-13/13q、t(4；14)，硼替佐米能克服的遗传学不良，首选以硼替佐米为基础的治疗方案[15]。一旦出现克隆演变，对后续治疗效果不佳，预后差，中位生存时间为11个月[6]。多发性骨髓瘤的遗传学异常贯穿整个疾病发展始终，随着疾病治疗和进展将可能出现新的克隆。对多发性骨髓瘤克隆演变机制的深入研究，进行危险分层，实施个体化治疗，从而提高疗效。

作者贡献：张贺洋进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；于锦香、李艳进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Multiple Myeloma With Clonal Evolution：One Case Report and Literature Review

ZHANGHe-yang，YUJin-xiang，LIYan.

DepartmentofHematology，theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China

【Abstract】Multiple myeloma(MM)is one of the most common malignant plasma cell diseases，also called myeloma or plasma cell myeloma.MM is characterized by monoclonal plasma cells malignantly proliferating and secreting plenty of monoclonal immunoglobulin which leads to the inhibition of normal polyclonal plasma cells and polyclonal immunoglobulin secretion.With bortezomib and lenalidomide widely used，curative effect on MM has been improved a lot.Some new biological behavior shave been found by some scholars，such as the change of M protein and extramedullary recurrence，which are called clonal evolution in MM patients.This paper reported one case of MM patient with clonal evolution.Clinical features，laboratory，treatment，clonal evolution characteristics，and prognosis were discussed in combination with literature review.

【Key words】Multiple myeloma；Clonal evolution；Literature review

通信作者：李艳，110001辽宁省沈阳市，中国医科大学附属第一医院血液科；E-mail：liyan2@med.mail.com.cn

【中图分类号】R 733.3

【文献标识码】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.024

(收稿日期：2015-12-15；修回日期：2016-03-06)