VAD、改良M2和MP方案联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效观察及对比研究

宋敏　王建宁　孟庆齐　侯艳秋　张柳波　付行财　包红雨　蒋苏豫

[摘要]目的评价VAD、改良Mz和MP化疗方案联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效。方法39例MM患者根据患者病情、经济情况及意愿分为3组：VAD治疗组26例，初治者20例，使用改良Mz或MP方案者（含马法兰化疗方案）21例，初治患13例；其中使用过改良M2治疗组有14例：初治者4例，复治者10例；使用过MP治疗组有15例，初治者10例，复治者5例。MP和Mz方案重复使用者8例。先后VAD和改良Mz或MP方案重复使用者8例。结果VAD组和含马法兰（M）组初治患者总有效（OR）（≥PR）率分别为80.0%和76.9%（P>0.05），≥VGPR率：分别为60.0%和46.2%（P>0.05）。初治+复治者总有效（OR）（≥PR）率分别为76.9%（26例VAD组）和57.1%（21例含M组）（P>0.05），≥VGPR率分别为53.8%和42.9%（P>0.05）。其中10例MP方案初治者4例达VGCR以上疗效，4例改良M2初治患者3例达vGCR以上疗效，3例使用VAD方案初治者效果不佳，后改用M2方案达缓解（vGPR以上疗效）。VAD组和含M方案总生存（OS）时间：初治患者分别为39个月和25个月（P>0.05）；初治和复治患者总体统计分别为39个月和50个月（P>0.05）。VAD组和含M方案无进展生存（PFS）时间：初治患者分别为31个月和18个月（P>0.05）；初治和复治患者总体统计分别为29个月和31个月（P>0.05）。结论VAD、改良Mz和MP方案联合沙利度胺化疗方案仍为个体化治疗老年MM患者的经济、有效的方案。

[关键词]多发性骨髓瘤；VAD；M2；MP

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞的恶性克隆性疾病，好发于老年人，平均发病年龄约60岁，在血液系统恶性肿瘤中占第二位，约占血液系统恶性肿瘤的10%。随着我国人口的老龄化，MM已成为影响我国人民健康的严重疾病。MM的治疗，因其发病年龄较大、缓解率低、复发率高，至今仍被认为不能治愈的疾病。以新药为基础的诱导治疗+自体干细胞移植+巩固及维持治疗，使年轻的MM患者获益颇多，但老年MM患者治疗进展缓慢。对于因经济条件限制或新药副作用等多种因素不能使用新药或移植的MM患者，传统的化疗方案仍为他们首选及延长其生存期、改善其生活质量的方式。我们回顾性分析了近17年可随访的我科门诊和住院接受传统化疗方案治疗的MM患者的治疗疗效和生存分析，现报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

选取1998年3月～2015年10月在南京医科大学第二附属医院血液科住院随访患者39例，均符合国内统一诊断标准，根据多发性骨髓瘤国际分期标准（ISS）进行分期。其中男25例，女14例；年龄39～86岁，平均64.2岁。根据患者病情及经济情况和意愿分为3组，沙利度胺联合VAD方案治疗组26例：初治患者20例，复治患者6例。沙利度胺联合含马法兰方案治疗组（包含改良M2和MP方案治疗组）21例：初治患者13例，复治患者8例；其中使用过改良M2方案治疗组14例：初治者4例，复治者10例；使用过MP方案治疗组15例（7例未曾使用过改良M2方案者）：初治者10例，复治者5例。MP和改良M2方案重复使用者8例，均因患者基础疾病情况及经济条件等调整使用MP及改良M2方案。先后VAD和改良M2或MP联合沙利度胺方案重复使用者8例。各治疗组患者的临床症状、主要生化检查结果、临床分型和分期差异无统计学意义（P>0.05），其中沙利度胺联合VAD方案治疗组25例和沙利度胺联合含马法兰方案治疗组21例均为Ⅲ期患者。

1.2治疗方法

VAD方案：长春新碱（深圳万乐药业有限公司，H44021772）0.5mg/d或长春地辛（杭州民生药业集团有限公司，H20057027）1mg/d，1～4d（持续6～12h）；阿霉素（浙江海正药业股份有限公司，H33021980）或吡喃阿霉素（深圳万乐药业有限公司，H10930105）10～15mg/d，1～4d（持续6～12h）；地塞米松（辰欣药业股份有限公司，H37021969）20～40mg，d，口服或静脉滴注，第1～4天、第9～12天、第17～20天。每28天为1个疗程。改良M2方案：司莫司汀（浙江瑞新药业股份有限公司，H33020804）100mg，口服，第1天；环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，H32020857）400mg/m2，静脉滴注，第1天；长春新碱2mg或长春地辛4mg，静脉滴注，第1天；马法兰（葛兰素史克公司，英国）8mg/（m2·d），口服，第1～4天，或马法兰4mg/（m2·d），口服，第1～7天；泼尼松（安阳市华安药业有限责任公司，H41020304）60mg/d，口服，第1～7天；30mg/d，第8～14天。每21天为1个疗程，2个疗程间歇14d。MP方案：马法兰8mg/（m2·d），口服，第1～4天；潑尼松60mg/d，口服，第1～4天。每28天为1个疗程。以上化疗方案均联合国产沙利度胺片（常州制药厂有限公司，H32026129）50～250mg/d，口服，直到疾病进展。

1.3观察指标

血常规，血液生化：包括肝功能，乳酸脱氢酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐（cr）、Ca2+，血免疫球蛋白定量、蛋白电泳、免疫固定，血游离轻链（部分患者），尿常规，血、尿轻链定量，骨髓细胞学检查、微小残留病灶（部分患者），影像学检查等。

1.4疗效判断

所有MM患者经过2～6周期的治疗后进行近期疗效的评价。根据国际MM工作组（international myeloma working group，IMWG）制定的疗效标准进行治疗的疗效评价。疗效分为：严格的完全缓解（strict complete remission，Scr）、完全缓解（complete remission，CR）、非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）、部分缓解（paai～remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progress disease，PD）。按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法标准NCICTCAE第3版判断其治疗的不良反应。因本组病例MP和改良M2方案重复使用者有8例，均因患者基础疾病情况及经济条件等调整使用MP及改良M2方案，改良M2方案治疗组初治者4例，例数偏少，统计疗效比较及生存分析时我们将这两组合并在沙利度胺联合含马法兰（M）组。

1.5统计学处理

应用SPSS17.0统计学软件，组间比较采用x2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，显著性比较采用Log-rank检验。

2.结果

2.1两组患者疗效比较

2.1.1疗效 沙利度胺联合VAD组初治者及初治+复治者总有效（OR）（≥PR）率、≥VGPR率均高于沙利度胺联合含马法兰（M）组（包括使用MP方案和改良M2方案者），但无统计学意义（P>0.05）。见表1～2。其中10例沙利度胺联合MP方案初治者4例达VGCR以上疗效，4例沙利度胺联合改良M2初治患者3例达VGCR以上疗效，3例使用沙利度胺联合VAD方案初治者效果不佳，后改用沙利度胺联合改良M2方案达缓解（VGPR以上疗效）。

经沙利度胺联合VAD、改良M2和MP方案治疗无效或治疗缓解后复发的难治/复发MM患者，疗效比较无明显差异。3例初治者使用沙利度胺联合VAD方案效果不佳，后改用沙利度胺联合改良M2方案达缓解（2例CR，1例VGCR），1例沙利度胺联合VAD方案达VGCR后复发再次使用沙利度胺联合VAD方案达VGCR，2例沙利度胺联合MP或M2方案使用效果不佳改用VAD方案达缓解（VGCR）。

2.1.2生存分析 中位随访36.2（3～204）个月，沙利度胺联合VAD组和沙利度胺联合含M组总生存（OS）时间：初治患者OS中位时间分别为39个月和25个月，但无明显统计学差异（X2=0.963，P=0.327）。初治和复治患者总体统计OS中位时间分别为：沙利度胺联合VAD组39个月，沙利度胺联合含M方案组为50个月，无明显统计学差异（X2=0.027，P=0.870），见图1。沙利度胺联合VAD组和沙利度胺联合含M组无进展生存（PFS）时间：初治患者分别31个月和18个月，无统计学差异（X2=0.306，P=0.580）。初治和复治患者总体统计，PFS中位时间分别为：沙利度胺联合VAD组29个月，沙利度胺联合含M方案PFS中位时间为31个月，但两组无统计学差异（X2=0.173，P=0.677），见图2。

2.2毒副反应比较

（1）造血系统毒副作用比较：沙利度胺联合VAD方案组和沙利度胺联合含M组化疗后骨髓抑制情况，见表3。沙利度胺联合VAD方案组26例中出现中、重感染6例（23.1%），多为出现中重度骨髓抑制后并发。沙利度胺联合含M方案组21例MM患者中出现中、重感染5例（23.8%），其中1例为使用VAD方案效果不佳改用改良M2方案2个疗程后出现病毒感染，感染性休克，于ICU对症支持治疗好转后愈，达CR继巩固4个疗程，随访至今近4年持续CR，2例为合并有心功能不全者化疗后合并肺部感染予以抗感染、对症支持治疗好转。两治疗组中、重度感染率比较差异无统计学意义（x2=0.983，P>0.05）。（2）非造血系统毒副作用比较：主要为恶心、呕吐，上消化道溃疡、出血，中枢系统兴奋症状，心脏毒性、肝脏毒性，两治疗组非造血系统毒副作用发生率比较差异无统计学意义（x2=0.732，P>0.05）。1例伴有心脏基础疾病使用VAD方案后因其心脏毒性改用改良M2或MP方案。MP方案组基本无明显副作用。

3.讨论

MM由于其治疗的低CR率、不能根治、高龄患者一般状况差等诸多因素，很长时间以来，其治疗目的仅仅为延长患者的平台期，对于老年非移植MM患者的治疗目标仍然是延长患者的无病生存（DFS）和总生存（OS），并且其无治疗间期和生活质量的提高亦为老年MM患者的治疗目标。对经济条件限制或新药副作用等因素不能使用新药或移植的MM患者，传统化疗方案仍然是最基本、最常用的且有效的治疗MM的方法。我们回顾性分析了近17年可随访的我科门诊和住院的接受传统化疗方案治疗的MM患者疗效和生存分析发现：VAD、改良M2和MP方案，联合沙利度胺仍然是治疗MM、改善其生存期和生活质量、确切而现实的良好方案之一。沙利度胺作为一种免疫调节药物运用于MM的治疗，研究显示其可抑制血管生成、减少整合素亚基的合成，通过环氧化物酶途径降低瘤内微血管的密度而抗肿瘤增生。对T细胞有调节作用，靶向骨髓瘤细胞降低其粘附性，使细胞相互分离而利于免疫细胞迁移，从而发挥其免疫作用控制疾病。国内外多项研究证实，沙利度胺联合化疗总有效率相比较于单独化疗有较大的提高。国产沙利度胺价格低廉而易得，在国内广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗中。传统MP方案化疗有效率达40%～60%，患者中位生存时间24～30个月，CR率<3%，且首程治疗无效患者占50%，因此，人们对多药联合的化疗方案进行了临床研究。多项随机试验的研究结果表明：M2方案的治疗有效率高于MP方案，但是其中位生存期并无明显的延长，而M2方案在疗效上的优势因其多药联合产生的副作用被削弱，特别是在>65岁的高龄MM患者。而本组病例研究统计提示：使用国产沙利度胺联合含M化疗方案组，初治者总有效（OR）（≥PR）率76.9%，≥VGPR率：46.2%。初治+复治者总有效（OR）（≥PR）率57.1%，≥VGPR率42.9%。其中10例MP方案初治者4例达VGCR以上疗效，4例改良M.初治患者3例达VGCR以上疗效，3例使用VAD方案初治者效果不佳，后改用M2方案达缓解（VGPR以上疗效）。含M方案组OS中位时间为25个月，初治和复治患者总体统计OS中位时间50个月，初治患者含M方案PFS中位时间为18个月。初治和复治患者总体统计含M方案PFS中位时间为31个月。与文献报道相近。以上结果均提示：依据患者一般情况、基础疾病、经济条件等多种因素使用调整剂量的MP和改良M2方案联合国产沙利度胺化疗方案在治疗初发和复治及难治性MM仍有较好的疗效。

传统VAD化疗方案治疗MM具有起效快、迅速降低瘤负荷且不损害造血干细胞，并且价格低廉可使用于肾功能损伤的患者。本组病例应用国产沙利度胺联合VAD方案治疗MM取得了良好的疗效，初治MM患者总有效（OR）（≥PR）率为80.0%，≥VGPR率为60.0%。初治+复治者总有效（OR）（≥PR）率为76.9%，≥VGPR率为53.8%。初治患者OS中位时间为39个月，初治和复治患者总体统计OS中位时间为39个月。初治患者PFS中位时间为31个月，初治和复治患者总体统计PFS中位时间为29个月。初治及复治患者VAD方案疗效均高于MP、改良M2方案疗效，尤以初治者≥VGPR率和初治+复治者总有效（OR）（≥PR）率为著，但均无明显统计学意义（P>0.05）。对于烷化剂治疗无效的患者应用VAD方案亦能达到较好疗效，有效率为50.0%，与文献报道相近。本组資料结果显示，沙利度胺联合VAD组与含M组毒副作用均无明显差异，骨髓抑制程度轻，持续短、恢复快，化疗后并发重症感染的发生率亦无明显的差异。因MP、改良M2方案中含烷化剂，其中M需经肾脏还原后排泄，环磷酰胺、司莫司汀的代谢产物需从肾脏代谢，均对肾脏有损害作用。而排泄减少、蓄积增加会导致骨髓抑制加重，肾功能不全者应慎用。本组病例为经济条件限制或新药（如初治使用硼替佐米后出现肺部感染、严重腹泻、剥脱性皮炎、高热和严重神经毒性及截瘫等）副作用等因素不能使用新药或移植的MM患者。随访追踪本组病例，疾病进展或复发后使用的解救方案有：亚申酸、雷那度胺（Rd方案）、调整剂量的含硼替佐米方案、VCD、CED、、DECP、MOD、DT-PACE、自体干细胞移植等。治疗中，一部分患者考虑年龄略小，一般情况尚可，考虑能够耐受而初治选择T-VAD方案，1例经T-VAD方案达持续缓解8年未复发，后进展复发后再次T-VAD达缓解，但含M方案无效。一部分患者基于年龄较大，基础疾病较多或一般情况欠佳患者初治选择调整剂量的MPT方案，亦能部分的取得了确切的疗效，其中1例合并心功能不全3级，使用MPT方案达VGPR持续18个月至今未进展。1例86岁和1例80岁高龄患者使用调整剂量MPT方案亦达VGPR，持续缓解未复发达18个月。另一部分患者考虑不能耐受T-VAD方案，而年龄和一般情况等条件尚允许选择使用改良M.联合沙利度胺方案，其中有3例VADT方案效果不佳改以改良M2联合沙利度胺方案达VGPR以上疗效，且获得较长的平台期（平均40个月）。总体来说，本组病例统计下来，VAD、改良M2和MP方案联合沙利度胺方案疗效均很确切，达到较好的疗效和OS及PFS，且副作用小，有效的延长了患者的生存期及改善其生活质量，仍为MM初治或复治的可选方案。特别是对经济条件限制、高龄、基础疾病较多的患者来讲，调整剂量的VAD、改良M2和MP方案联合沙利度胺方案是改善患者的生存质量和生存期的可选方案。

因此本研究认为，在广大的基层经济条件限制的MM患者中，使用传统的VAD、改良M2和MP方案，联合沙利度胺，并个体化治疗，仍为个体化治疗MM患者的经济、有效的化疗方案。