外膜滋养血管新生的病理机制



外膜滋养血管新生的病理机制

尹玉洁1马柳一1刘红利1刘焕1张军芳1单星阁1贾振华2,3

(河北医科大学，河北石家庄050017)

〔关键词〕外膜滋养血管新生；神经生长因子；神经递质；血管内皮生长因子

外膜是集成血管壁功能的主要监管机构，可以充当生物“中央处理器”，外膜分布有多种细胞能够发挥强效免疫调节作用，包括成纤维细胞、巨噬细胞、树突状细胞、祖细胞、滋养血管以及肾上腺素能神经。成纤维细胞的激活能够促进巨噬细胞、树突状细胞、祖细胞作用的发挥，创建一个持久的炎症反应的微环境，引起滋养血管的新生〔1〕。由于研究血管滋养管的适合方法有限，观察动脉壁上微血管新生的病理生理环境也知之甚少。本文就今年来关于外膜滋养血管(VV)新生的生理、病理特性及机制进行了分析。

1VV的概述

1.1VV的生理特性VV在生理学上位于外膜层，为主动脉、冠状动脉、股动脉以及颈动脉提供滋养。外膜作为始发角色，其滋养血管新生在动脉粥样硬化(AS)的发生和发展中起重要作用〔2〕。血管滋养管为树突状结构，互联在身体的大部分地区，被认为是功能性动脉而非功能网络〔3〕。Schoenenberger 和 Mueller基于动物实验描述了动脉壁的三种类型的营养血管，滋养血管外膜(VVE)和滋养血管内膜(VVI)供应动脉壁含氧血，而静脉营养学管(VVV)为动脉壁的伴行静脉。VV为大血管(包括直径>0.5mm的动脉和静脉)提供营养和氧气，亦能排泄废物。

1.2VV的病理特性血管新生可能是有害的病理疾病，包括糖尿病性视网膜疾病、关节炎等，响应于缺血性应激，在肿瘤的生长和扩散研究中，血管新生也发挥着关键作用。体循环中的许多血管病变，包括动脉粥样硬化、Ⅱ型糖尿病、代谢综合征、再狭窄和血管炎，都有VV的明显发生〔4~6〕。

外膜新生滋养血管是营养物质、生长因子以及代谢物质转移的导管，因其高渗透性，也成为输送炎性细胞的导管，是VV调节斑块代谢活动，最终支配斑块进展的关键机制，而其较薄和脆弱的性能有助于推动斑块在动脉管腔的扩散〔6〕。研究中观察到VV新生和内膜增厚之间存在很强的相关性，在颈动脉损伤的内膜切除术中，经常可以看到内膜出血和斑块出血，由此可推断是从血管滋养系统所得而并非血液在血管腔内而得。Sun〔7〕注意到，血管壁和斑块微血管破裂动脉粥样硬化斑块的增加，这提示VV的新生血管中斑块破裂的过程中推波助澜的作用。

2VV的病理机制

2.1成纤维细胞的激活能够促进VV新生有些VV新生的假说认为，成纤维细胞的激活起着至关重要的作用，因为在上皮起源的癌症和慢性炎症性疾病如类风湿关节炎中，已经明确成纤维细胞与病理性的血管生成有相关性。也有些数据表明成纤维细胞作为一个非内皮细胞参与了微血管内皮接收和整合，促进血管生成。成纤维细胞能够分泌细胞因子和促血管生成介质，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)、内皮素、转化生长因子(TGF-β)、纤连蛋白等，为新生血管的形成提供一个稳定的网络。同样，Davie等〔8〕也表明缺氧刺激肺成纤维细胞有促血管生成性质。

2.2VV新生的缺氧、炎症、氧化应激机制在杂交猪喂食高胆固醇饮食，冠状动脉血管壁内的低密度血管滋养管变得容易缺氧，氧化应激和微炎症，早期AS潜在触发器〔9〕。血管新生是缺氧和炎症性疾病的主要代偿反应，血管滋养管的密度和结构特征都影响AS，其作用可根据血管损伤不同时间节点变化而变化。

2.2.1缺氧诱导胞外分泌ATP促进VV血管新生细胞外调节能够调节、促进核苷酸血管生成，因此它在低氧诱导的VV新生和血管外膜中的作用逐渐受到重视。胞外核苷酸浓度的升高所需局部组织微环境的生理和病理条件，包括缺氧、炎症、流体剪应力、机械力渗透休克以及交感神经刺激等，而此类环境刺激可能通过分布于血管壁外膜控制细胞外活动的ATP水平起作用〔10，11〕。有研究表明，缺氧能够刺激外源性ATP释放，胞外ATP通过诱导外膜VV内皮细胞(VVEC)而促进VV血管生成，包括增加DNA合成、增强迁移以及管壁形成。介导这一反应，通过激活PI3K/mTOR，ERK1/2信号途径和细胞内的Ca2+通道。

2.2.2炎症与VV新生两者互相促进VV为炎症介质和炎症细胞进入管壁提供了通道，随着炎性反应增强，核转录因子κB(NF-κB) 表达升高，一氧化氮生物利用率降低，促进了内皮功能紊乱以及VV血管张力的提高〔12〕，导致管壁局部缺氧、血流功能减退，为满足动脉管壁能量供给，VV出现代偿性增生〔13〕。大量炎性细胞如E-选择素、细胞间黏附因子-1、血管细胞黏附因子等浸润程度与新生血管密度存在高度一致性，一方面，炎细胞激活后表达VEGF等促血管生长因子，促进微血管新生；另一方面，新生微血管亦为炎性细胞进入管壁、斑块提供有效途径〔14〕。

2.2.3氧化应激激活MAPK信号通路参与VV新生在AS早期整个氧化还原系统尚未发生变化时，外膜局部已经表现出一些酶活性的改变，p22phox基因表达明显增加活性氧(ROS)生成〔15〕。已有大量研究证明，氧化应激可以激活MAPK信号转导通路，引导细胞外信号调节激酶(ERK)、氨基末端激酶(JNK)和NF-κB、激活蛋白AP-1基因表达上调，调节VEGF的表达，参与VEGF诱导动脉壁的血管新生〔16〕。

2.3VV新生的神经机制血管外膜广泛分布有繁小和复杂的周围神经纤维，而在外膜的新生微血管在扩大和成熟过程中，血管周围神经是通过何种生理病理机制来作用支配血管。

2.3.1研究AS中NGF的分泌释放对VV新生和血管重构的作用十分必要血管新生由各种生长因子，如血管VEGF和成纤维细胞生长因子(FGF)调节。神经生长因子(NGF)是公知的神经营养因子，由神经元和许多非神经细胞如免疫细胞、炎症细胞和平滑肌细胞分泌〔17〕，生理特征在于刺激神经元的生长、分化和存活能力，近年来发现NGF是伤口愈合和修复、血管生成的多效性调节剂〔18〕，可发挥直接的血管生成的作用。动脉外膜新生的不成熟的滋养管会牵连诱导不稳定斑块的形成，而NGF规范的介导微血管的成熟可能会影响损伤动脉的血管重构。此外，研究发现〔19〕内皮损伤介导的新生内膜增厚不同于AS早期以及斑块期的病理过程与VV的牵连作用。

近来，有研究利用胶原涂层管观察鼠股动脉血管滋养开发的体内血管生成实验，采用新型的血管生成测定中，发现NGF对受伤动脉周围的微血管，有具体有效的血管生成作用，诱发微血管的成熟/稳定和血管周围神经再生〔19〕。也有研究显示NGF及其分泌的前体形式proNGF于神经生长因子在视网膜血管内皮细胞血管生成反应〔20~22〕。在新兴的糖尿病视网膜病变(DR)研究中，发现NGF是关键介体，在增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)研究中评估依赖性和外源性proNGF通过激活TrkA/ P38 MAPK信号通路介导视网膜血管内皮细胞而促血管生成〔23〕。在肿瘤的生长和扩散研究中发现，NGF通过支配血管周围神经来调节肿瘤新生血管的张力和组织血流量〔19〕。因此，研究AS模型中NGF的分泌释放对VV新生和血管重构的作用是十分必要的。

2.3.2NGF可能通过激活血管周神经递质的分泌释放诱导微血管新生、成熟和稳定一些证据表明，血管反应往往与新的神经生长有关。NGF对受损动脉的周围微血管有血管生成作用，首先可能是通过激活血管周神经递质的分泌释放来发挥作用，促进血管周围神经再生而诱导微血管的新生、成熟和稳定。神经递质包括去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)和神经肽Y(NPY)等。肺血管床是由驻留在所述的肾上腺素能神经系统神经支配外膜和血管外媒介，NE已被证明是一种由这些神经〔24〕释放的主要信号分子。有研究对支配在CCT-膜内的神经进行酪氨酸羟化酶(TH)免疫染色，其阳性染色结果代表交感神经纤维的活性，表明在血管损伤后存在交感神经重构现象。 NPY是一个从神经支配的心血管系统重新发布的非胆碱递质，三者具有强效的血管生成作用〔25〕。NGF通过激活两个不同的受体，包括高亲和力原肌球蛋白相关受体A(TrkA)，一种酪氨酸激酶，以及低亲和力的p75NTR神经营养因子受体，或者通过血管生成因子从其他细胞释放的旁分泌作用间接调节〔26，27〕。

2.3.3NGF的促血管生成作用可能通过间接影响血管内皮生长因子(VEGF)NGF不仅能够增加毛细血管的密度、响应成熟器官如后肢动脉的缺血〔28〕，还能增强VEGF诱导的新血管的成熟。因此NGF的促血管生成作用可能通过间接影响其他动作源性生长因子，如VEGF〔29〕。Lazarovici等〔30〕测量鹌鹑绒毛尿囊膜(CAM)的天然血管生长因子的作用。与人重组VEGF165(rhVEGF)和碱性FGF(的rhbFGF)以及磷酸盐缓冲的盐水处理的对照组相比，NGF的血管生成效果以剂量依赖性的方式呈现递增的趋势。而这一作用可以直接被K252a(NGF/trkA受体拮抗剂)而非SU-5416(VEGF/F1k1受体拮抗剂)抑制，表明血管NGF选择性通过激活trkA受体发挥作用。有研究者利用离体主动脉环测定方式表明，NGF能够增强血管的生成，不仅能明显增加大血管成熟的比例，也能增强VEGF诱导的新血管的成熟。

因此，NGF除了在神经系统中公知的影响外，在心血管系统也发挥重要的作用。NGF血管生成机制的提出有益于设计新型的血管生成实验、研究VV新生的机制以及开发新颖的抗血管生成疗法对抗心血管系统疾病及癌症。

3结语

VV新生在许多病理疾病中发挥着重要的作用，包括动脉粥样硬化、Ⅱ型糖尿病及DR疾病、肿瘤的生长和扩散等。因此VV新生的机制研究对于心脑血管疾病、肿瘤的扩散抗血管生成变得不可或缺。除成纤维细胞、外膜的缺氧、炎症、氧化应激等机制能够促进VV新生外，近年来研究发现，NGF对受伤动脉能够诱发血管周围神经再生以及微血管的新生、成熟和稳定，VV新生的神经机制为进一步的科研工作及疾病预防提出新的思路。

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〔2015-05-12修回〕

(编辑袁左鸣)

〔中图分类号〕R543

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)05-1251-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.105

通讯作者：贾振华(1975-)，男，博士生导师，主要从事心脑血管病研究。

基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(No.2012CB518606)；河北省杰出青年科学基金(No.H201506063)

1河北以岭医药研究院 国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)

2河北省中西医结合医药研究院3河北医科大学附属以岭医院

第一作者：尹玉洁(1989-)，女，硕士，主要从事心脑血管病研究。