TRPV1抗炎保护功能的研究新进展①

乐小琴　杜俊英　肖　婷　潘宁芳　俞　婕　房军帆　方剑乔

(浙江中医药大学第三临床医学院，杭州310053)



TRPV1抗炎保护功能的研究新进展①

乐小琴杜俊英肖婷潘宁芳俞婕房军帆方剑乔

(浙江中医药大学第三临床医学院，杭州310053)

瞬时感受器电位香草酸受体(Transient receptor potential vanilloid，TRPV1)属于瞬时受体电位(TRP)超家族重要成员之一，是一类主要位于细胞膜上的重要的非选择性阳离子通道，在TRPV亚族中，TRPV1与炎性疼痛的形成关系最为密切[1]。研究表明，TRPV1是感觉神经介导某些伤害性刺激的分子整合器，与炎性疼痛的产生关系密切，多种神经炎症介质和内源性介质(SP、PG及NGF等)均可直接或间接激活TRPV1[2]。TRPV1被激活后，会使胞外钙离子内流，从而兴奋感觉神经元，释放兴奋性氨基酸和多种神经肽，引发相关生物学效应。大量研究显示 TRPV1 激活对抗炎功能具有重要作用[3]。

1　TRPV1的分布

TRPV1在机体中主要分布于外周神经节的中小型初级感觉神经元以及角质形成细胞、上皮细胞、巨噬细胞等非神经元细胞膜和内质网膜上[4]。也有研究发现TRPV1在中枢神经系统的多个区域亦有表达，如下丘脑、纹状体和杏仁核等，并在大脑对疼痛的转化和调节中起重要作用。此外，TRPV1在人体的胰腺、肝、肾等器官亦有分布[5]。TRPV1分布的广泛性，提示其可对多系统多器官细胞功能进行调节。

2　炎症与TRPV1

炎症反应是对致病菌或有害物质损害做出的一个生理机能反应，是由炎性细胞参与的一个复杂过程，临床症状表现为 红、肿、热、痛等。当机体受损时体内的免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞可激活并释放介质如趋化因子、细胞因子、前列腺素、缓激肽、P物质等以启动炎症反应。有研究表明，炎症反应启动后，TRPV1 的 mRNA蛋白表达水平升高，而抑制TRPV1 表达后则可明显减轻炎症反应[6]。

3　TRPV1活化抗炎的机制

TRPV1受体含有838个氨基酸编码，相对分子量为95 kD，有6个跨膜区域[7]，其中在第5和第6跨膜区之间有一孔道结构，此结构参与并调控TRPV1的激活[8]。TRPV1受体是一种多调式通道，能被辣椒素、内源性大麻素、伤害性热刺激(温度>43℃)、弱酸(pH<6.0) 等物理和化学刺激激活[9,10]。活化的TRPV1使细胞Ca2+内流，胞内Ca2+浓度增加，进而激活一系列的细胞内信号向中枢神经系统传递介导炎性疼痛的产生。Levite等[11]提出TRPV1在炎症中的保护作用机制可能涉及多种炎症通路。其一可能是TRPV1活化可直接作用于一些炎症介质，TRPV1基因缺失则可导致炎症失去控制。其二是炎症的扩展经由神经递质介导释放，而TRPV1活化可导致降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质等与炎症反应相关的神经肽分泌，从而起到抗炎的功能。

4　TRPV1在炎性疾病中的保护功能

近年的研究表明TRPV1在一些炎症中起着保护性作用，然而，TRPVl介导的抑制炎症作用的机制尚未明确。目前关于TRPV1在机体炎症状态下的保护作用，以接触过敏性皮炎、心肌缺血再灌注损伤、脓毒症、结肠炎等相关疾病的报道较多。

4.1接触过敏性皮炎有研究表明利用三氯乙烯诱导TRPV1基因敲除小鼠产生接触性剥脱皮炎，小鼠表皮细胞中的TRPV1受体在抑制过敏性皮炎中起重要作用[12]。TRPV1在恶唑酮诱发的小鼠接触过敏性皮炎中通过调节神经激肽-1受体和CGRP发挥保护作用[13]。此外还有研究发现，损毁TRPV1通道基因或通过树脂毒素阻断TRPV1依赖性的感觉神经元可增强大鼠耳部接触性皮炎的炎症反应，表明表达于辣椒素敏感神经上的TRPV1可能通过调节皮肤的免疫状态，从而下调机体高敏反应[14]。

4.2脓毒症研究表明，TRPV1在脓毒症中通过免疫调节反应发挥抗炎保护作用[15]。基因敲除或通过药物阻断TRPV1的活化，会导致细胞因子的释放增加，加快细胞的凋亡，减少巨噬细胞的吞噬作用及对细菌的清除率，从而加重了全身炎症反应，造成小鼠的死亡率上升[16]。运用小剂量辣椒素，可同时上调大鼠的抗炎细胞因子及凋亡促炎细胞因子，从而降低脓毒症引起的全身炎症反应和多器官损害，最终降低小鼠死亡率[17]。临床研究发现，脓毒症患者血清中的CGRP和SP升高，能通过活化神经肽受体促进巨噬细胞的吞噬作用及介导TRPV1发挥抗炎保护效应[18]。

4.3心肌缺血再灌注损伤心肌缺血时心脏感觉神经元上的TRPV1过度敏化能加速传导心绞痛信号，与此同时，缺血本身以及再灌注损伤将不可避免地引发心肌局部强烈的炎症反应。有研究表明，TRPV1在心肌缺血再灌注中对心功能具有保护作用[19]。当心肌持续性缺血导致组织损伤后，远端肢体缺血后处理(RLIPOC)可调动机体的内源性保护机制，减轻左室不良重构，为心肌缺血再灌注损伤提供了有效的保护[20]。而RLIPOC的作用机制是通过TRPV1上调SP和CGRP，从而作用于心脏组织的相应受体，进而减轻缺血再灌注损伤[21]。在心肌缺血再灌注损伤模型中发现TRPV1基因敲除小鼠梗塞区的血浆心肌钙蛋白Ⅰ的水平、细胞因子、趋化因子、炎症细胞渗透都显著高于野生型小鼠，这些数据表明TRPV1基因缺失可导致炎症反应加重[22]。类似的作用在急性肺、肾的损伤中亦有报道。

4.4结肠炎研究表明，当小鼠患有结肠炎时，在传入神经终端、上皮细胞、肠肌神经节和整个胃肠道神经节间的纤维神经末端都有TRPV1的表达[23]。Yang等[24]利用三硝基苯磺酸灌肠诱发大鼠结肠炎，发现肠道局部炎症可以上调支配肠道的脊髓传入神经元TRPV1和CGRP的表达，这种过度表达反应可以持续至肠道炎症反应消退后的一段时间。此外，TRPV1 基因敲除的小鼠经直肠内灌注二硝基苯磺酸诱导的炎症反应较野生型小鼠严重，提示TRPV1在结肠炎病理过程中可起保护性的作用[25]。当机体处于炎症状态时， TRPV1激活可促使外周神经末梢释放CGRP和P物质，加快局部的血流量，预防细胞凋亡和氧化损伤；或通过调节结肠炎症状态下的肽能神经元，从而发挥TRPV1在结肠炎症中的作用，对组织起保护作用[26]。

4.5其他炎性疾病另有研究报道，缺乏TRPV1的小鼠无法保护性的抵抗胰腺炎的炎症反应[27]。 Razavi等[28]研究发现，活化TRPV1可直接调节β细胞的分泌或间接地调节感觉神经从而影响胰岛素分泌，控制胰岛炎症，改善胰岛素抵抗。现有研究证明，激活TRPV1可释放CGRP，对胃炎患者具有保护作用，在胃内灌注适量的辣椒素可活化TRPV1，继而向胃内释放保护性分子信号对抗胃黏膜损伤，促进溃疡愈合；在消化不良和肠易激综合征疾病状态下反复活化TRPV1，也可降低患者胃肠道的炎症反应和改善腹疼痛症状[29,30]。

此外，内毒素诱导TRPV1基因敲除的小鼠易发生肾脏炎症反应，伴随中性粒细胞增加、巨噬细胞浸润明显，并诱导血清促炎因子的产生、肾黏附分子表达和肾脏炎性趋化因子的活化，这些证据表明TRPV1在调节内毒素引起的肾脏炎症反应中具有重要意义[31]。

5　展望

综上所述，最近研究表明TRPV1在炎症状态下对机体存在保护作用，但至今人们对TRPV1在炎症反应中的确切作用机制仍相当缺乏了解，其在炎症中的作用也尚存在争议。因此，进一步揭示TRPV1在炎症中确切作用机制对炎症疾病的治疗具有重要的意义和临床价值，深入开展 TRPV1对炎症调控的研究，有望为研制新型治疗药物提供重要的理论依据。

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[收稿2015-12-24修回2016-04-25]

(编辑张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.031

①本文为国家自然科学基金项目(81473772)、浙江省医药卫生重大科技项目(WKJZJ-1419)、浙江省自然科学基金项目(LQ15H270003)和浙江省医药卫生科技项目一般项目(2015KYB281)。

乐小琴(1989年-)，女，在读硕士，主要从事针灸镇痛与免疫调节的相关性研究。

及指导教师：方剑乔(1961年-)，男，教授，主要从事针灸镇痛与免疫调节的相关性研究，E-mail：fangjianqiao7532@163.com。

R392

A

1000-484X(2016)10-1551-03