肠道微生物群对宿主免疫系统发育和功能的调节①

石春卫　陈毅秋　胡静涛　杨桂连　王春凤

(吉林农业大学 动物科学技术学院 吉林省动物微生态制剂工程研究中心，长春130118)



·专题综述·

肠道微生物群对宿主免疫系统发育和功能的调节①

石春卫陈毅秋胡静涛杨桂连王春凤

(吉林农业大学 动物科学技术学院 吉林省动物微生态制剂工程研究中心，长春130118)

动物肠道共生着一个庞大而复杂的微生物群，主要是细菌，也包含真菌、酵母菌、病毒和古细菌，这些微生物群构成一个微生态系统，在维持肠道稳态方面发挥着重要的作用。而免疫系统必须不断监测胃肠道病原体的存在。肠道微生物群调节免疫系统保持互利关系，但维持体内平衡的机制尚未完全了解。细胞和分子水平的最新研究进展，揭示出微生物群及代谢物针对不同的细胞类型(包括肠上皮细胞、单核吞噬细胞、先天淋巴样细胞、B和T淋巴细胞)影响宿主免疫功能。为此，本文综述了肠道微生物群对肠道健康与疾病的影响，肠道微生物群促进宿主免疫系统的发育及调节机体免疫系统功能。

1　肠道微生物群与疾病

肠道微生物群是一个极其复杂的群体，人体肠道各部位不同，定殖的细菌数量和种类不同，一个健康成人肠道大约有1014个细菌，由30属、500种组成[1]。这些细菌与人类几千年来共同进化已经形成了一种共生关系，维持体内生理平衡。微生物群现在被认为是人体器官，具有其独特的功能，即调节基因的表达、参与黏膜屏障防御、血管生成和产后肠发育成熟等[2]。新一代的宏基因组技术进一步阐明微生物群的组成，这将有助于认识肠道微生物群在维持肠道内环境稳态的潜在作用。

在研究微生物与机体物质代谢关系方面，微生物能够调节肠道几个重要功能相关基因的表达，包括食物消化、营养吸收等。例如人类和小鼠肠道微生物组成之一，多形拟杆菌即可调节肠道与之相关的重要功能基因的表达。且这方面的作用已经进一步在无菌(Germ-free,GF)动物模型中加以确认[2]。GF动物表现出免疫系统发育受损，例如，在无菌鸡中，肠道黏蛋白的产生和分泌下降导致小肠黏膜发育不成熟，然而，在共生细菌定植后得到改善[3]。此外，免疫系统的成熟依赖于特定寄主共生体，例如，把人类肠道菌群定殖在GF老鼠上，并不能引起免疫系统的成熟[4]。尽管肠道微生物群是一种重要的抗原，促进肠相关淋巴组织(Gut-associated lymphoid tissues,GALT)发育成熟，但并不是所有的微生物都是有益的，有些可能充当机会致病菌；某些过多的共生微生物可能增加机体被病原感染的机会；抗生素治疗改变了共生微生物群，可以引起耐药性感染。肠道微生物群之间的相互作用可能会促使其他肠道病原体的感染，如已被证实的某些病毒和寄生虫。

在研究微生物与肠道疾病关系方面，越来越多的证据表明，炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)，包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)、克罗恩病(Crohn disease,CD)和肠易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)的发展与肠道微生物群的失调有关，但出现失调是否是炎症性肠病和产生肠道慢性炎症的主要原因尚不清楚[5]。此外，微生物对机体的影响超出了肠道并影响了全身免疫系统。例如，GF小鼠表现出抵抗实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)和多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)，但通过微生物定植或分段丝状菌(Segmented filamentous bacteria,SFB)单殖时，小鼠恢复了此疾病的易感性[6]。在非肥胖型糖尿病小鼠模型中，肠道微生物群与易患1型糖尿病小鼠的性别相关[7]。在GF小鼠中，雌性非肥胖型糖尿病小鼠比雄性更容易患1型糖尿病。此外，将非肥胖型糖尿病雄性鼠盲肠内容物转移到雌性鼠，用这种方式提高了小鼠的易感性，这种方式是依赖于雄激素受体信号的传导，并与增加睾酮水平相关[7]。

2　肠道微生物群与固有淋巴细胞的相互作用

固有淋巴细胞(Innate lymphoid cells,ILCs)是最近发现表现出淋巴样形态，但缺乏重新排列的抗原受体，表型独特的髓系先天白细胞。ILCs富集在黏膜组织，并根据表型和功能被分类为三个亚组：ILC1、ILC2和ILC3。

ILC1包括经典的自然杀伤细胞(Natural killer cells,NK 细胞) 和 ILC1s 细胞。NK细胞的激活受到IFN-γ的调节，IFNAR缺陷型小鼠，在病原体感染后，不能激活NK细胞的功能。NK细胞不是一直处于活化状态，而是需要一个刺激启动过程。IFN-γ作为启动信号来激活NK细胞。NK细胞的功能早已明确，可通过颗粒酶、穿孔素介导的细胞毒作用直接杀伤病毒感染的细胞。共生微生物是如何影响NK细胞的还不是很清楚。有研究表明在无菌小鼠中，NK细胞在没有共生菌群的条件下也能够发育[8]。但小鼠在没有共生菌的情况下，针对poly-IC的刺激及巨噬细胞病毒的感染，NK细胞的杀伤作用大大减弱[8]，同时Abt等[9]人也证明了在缺乏共生菌时，抗病毒免疫反应受损。这说明共生菌群能够促进NK细胞的杀伤作用。另外共生菌群通过Myd88和Trif等信号通路促进IL-6、IL-12、IL-15和TNF-α等的产生，从而提高NK细胞的免疫反应，说明共生菌群对于抗病毒免疫反应也是必不可少的[8]。

ILC1和ILC2促进Th1、Th2表达转录因子、IFN-γ、Gata-3、IL-5和IL-13。肠道微生物群在食物过敏模型中通过诱导Th17型细胞因子，抑制ILC2活化从而抑制ILC2分泌IL-5和IL-13，起到保护作用。GF和抗生素治疗小鼠与正常小鼠相比，固有层中IL-17和IL-23的数量相对较少，但IL-5和IL-13相对较多，易发生食物过敏。ILC3细胞对遏制共生菌和抗肠道病原体的保护性免疫反应有重要作用。IL-22的主要固有分泌细胞为固有层中的ILC3，IL-22信号通过IEC上IL-22R来驱动信号转导、转录3(STAT3)活化剂的激活和诱导抗菌肽，包括Reg3γ和Reg3β，以防止肠道病原体(如啮齿类柠檬酸杆菌)的感染，这抑制了共生菌的系统性传播[10]。最近的一项研究表明，在表达主要组织相容性复合体Ⅱ，但同时不诱导CD4+T细胞增殖的情况下，NKp46-Tbet-ILC3具有抗原递呈作用，从而维持CD4+T细胞对共生菌群耐受的作用[11]。ILC3释放可溶性的淋巴毒素α参与免疫球蛋白(Ig)A的介导[12]。与这些保护作用相比，ILC的过度活化可以诱导慢性肠道炎症和结肠癌[13]。

肠道微生物群对大多数ILC的发育也具有重要的作用。共生菌可直接识别，或通过诱导其他细胞分泌因子间接地调节ILC。例如，微生物菌群通过由肠上皮细胞诱导IL-25从而控制IL-22的生成[14]。菌群鞭毛蛋白的全身给药触发固有层IMP的TLR5，导致IL-23的分泌，从而增强RORγt+ILC产生IL-22，促使IEC释放 Reg3γ[15]。

总之，这些研究表明，ILC与肠道微生物群之间直接或间接地相互调节维持肠道动态平衡。

3　肠道微生物群对肠道单核吞噬细胞的调节作用

肠道单核吞噬细胞(Intestinal mononuclear phagocytes，IMP)包括树突细胞(Dendritic cells,DCs)和巨噬细胞。它们链接固有免疫和适应性免疫，主要参与肠道稳态，并参与全身和黏膜免疫系统的活化。依据细胞表面不同的表面标志区别肠道中吞噬细胞和树突细胞，但不是那么明显。通常依据CX3CR1、CD103、CD11c和CD11b的表达和功能对肠道固有层(Lamina propria,LP)DCs进行分类，可将LP中 DCs分为CD103+和CD103-两个主要亚型。除了经典的巨噬细胞，在肠道中存在表达CD11c的非典型巨噬细胞。

不同IMP，发挥不同的功能。肠道黏膜中CD103+DC表达几种PRR，在受到刺激时，分泌细胞因子和趋化因子并迁移到肠系膜淋巴结(Mesenteric lymph nodes,MLN)，以促进适应性免疫应答。CD103+DC促进机体对食物抗原口服耐受是至关重要的[16]。鼠CD103+CD11b+DCs也已被证明是维护黏膜Th17 T细胞所必需的[17]。CD103+DC分泌RA、TGF-β促进MLN中 iTreg细胞的分化[18]。鼠单核吞噬细胞在稳态条件下，贯穿基底膜和肠上皮伸入到肠腔，时刻监测肠道内菌群。CX3CR1+巨噬细胞快速地递送树突进入肠腔，并捕获细菌、可溶性蛋白和真菌[19]。相比之下，CD103+DCs很难在失调状态下通过树突捕获病原菌[20]。

一些抗炎DCs或巨噬细胞可能是由于他们与肠道微生物群或其代谢物之间相互作用。CD11c+和CD11b+吞噬细胞表达肠道微生物群代谢物丁酸和盐酸的受体GPR109A，GPR109A信号导致IL-10的产生和Treg 细胞的分化[21]。肠道内的细菌可直接调节IMP功能，以调节肠道效应T细胞应答反应，尤其是Th17细胞，这在抵御外来病原体中起到关键作用。共生细菌产生的ATP通过MyD88信号通路激活CX3CR1+MP并诱导Th17细胞。在细菌引发的IBD模型中，通过促进先天和适应性白细胞产生IL-17、IL-1β加重了病理损伤[22]。

4　肠道微生物群对粒细胞的调节作用

粒细胞(Granulocytes)的主要形态学特点是细胞胞浆中含有明显的胞浆颗粒，根据其在Giemsa染色的血片中着色特征分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。中性粒细胞在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用——趋化作用、吞噬作用和杀菌作用。肽聚糖是细菌细胞壁的主要成分，免疫细胞能够通过胞内NOD1和NOD2受体感应肽聚糖的降解产物。NOD1主要识别革兰氏阴性菌肽聚糖降解的庚二酸。研究表明，肽聚糖穿过肠上皮细胞进入血液，通过NOD1激活中性粒细胞。激活的中性粒细胞能更好的杀灭病原菌，这表明微生物可以直接影响中性粒细胞的活性[23]。抗生素治疗打破微生物群平衡，结果导致嗜碱性粒细胞不受控制的扩散、血清IgEs的增加和过敏反应的发展，这表明微生物群在调节嗜碱性粒细胞体内平衡中具有重要作用。嗜碱性粒细胞和血清IgE的增加依赖于B细胞MyD88信号通路，表明IgE直接控制嗜碱性粒细胞稳态。因此，微生物并不是直接的影响嗜碱性粒细胞，而是取决于B细胞控制IgE的合成[24]。

5　肠道微生物群对B细胞的调节作用

肠道微生物群也可以影响肠道B细胞的发育。B细胞早期发育阶段，主要集中在骨髓，但已有研究证明，肠LP中含未成熟的B细胞，Rag基因可持续在未成熟B细胞中进行表达，Igλ V(D)J也因此持续重组，同时塑造BCR的特异性[25]。有研究表明，在无菌小鼠LP中已经显著降低了未成熟B细胞的数量，而肠道内共生菌则促进早期B细胞发育[25]。在肠道中，B细胞的主要功能是对微生物群和病原体进行应答反应，产生免疫球蛋白A 预防病原菌的感染。

IgA约占动物抗体总量的75%，并且sIgA是肠黏膜细胞内分泌量最多的免疫球蛋白[26]。Macpherson等[26]研究表明，在无菌小鼠中共生菌是产生sIgA的强烈诱导剂。共生菌是由肠道树突状细胞的树突伸入到肠腔进行捕获、递呈。黏膜中B细胞与肠道树突状细胞相互作用，最终引发分泌型IgA浆细胞的发育，归巢到黏膜固有层[27]。介导产生IgA需求足够数量的微生物群，此外，IgA的特异性可以随着微生物组合的改变而迅速改变。类别转换得到IgA的过程主要发生在黏膜相关淋巴组织，Macpherson等[26]研究表明，共生菌诱导IEC和IMP分泌细胞因子，从而促进IgA类型转换。

Tregs和Th17两种类型的辅助型T细胞对于肠道内IgA的产生有重要作用。例如，Treg细胞转移到T细胞缺陷小鼠中促进了肠道T细胞的分化，提供TGF-β促进肠道IgA的分泌[28]。研究表明，针对免疫佐剂霍乱毒素免疫应答中，Th17细胞在产生抗原特异性IgA中具有重要作用[29]。不同种类的微生物是调节性T细胞和Th17细胞的强效诱导剂，它们可能调节T细胞依赖性肠sIgA的产生。

结果表明肠道微生物群不仅能够影响B细胞的发育还能够促进免疫球蛋白的分泌。

6　肠道微生物群对T细胞的分化及功能的影响

肠道含有众多的T淋巴细胞，执行各种调节和效应功能。DC 在通过 TLR受体识别肠道细菌的过程中，不同类型的细菌被不同家族的TLR识别，激活 MYD88 和TRAM-TRIF信号通路，产生不同的细胞因子，进而调节T细胞向不同亚群分化， 实现细菌耐受与免疫的平衡[30]。T细胞对肠黏膜免疫屏障的调节主要表现在辅助性 T (helper T,Th) 细胞和调节性 T (regulatory T,Treg ) 细胞的调节。柔嫩梭菌群及其代谢产物可以通过提高T细胞的调节功能，从而抑制由化学药物诱导的小鼠结肠炎[31]。此外，Atarashi等[30]研究表明，常规小鼠46株梭状芽孢杆菌能够诱导CD4+Foxp3+Treg细胞富集在LP中，从而保护小鼠免受结肠炎和过敏反应。

鼠伤寒沙门氏菌 (Salmonella typhimunum) 能诱导T 细胞分化为产生 IFN-γ的 Th1 细胞。分节丝状菌(SFB)在鼠小肠能有效诱导体内产生IL-17的CD4+T细胞(Th17)的分化[32]。T细胞也可表达PRR，并直接对微生物组分做出相应的应答。例如，细菌感染肠上皮细胞激活DCs，产生IL-6和TGF-β，进而促进Th17细胞发育[33]。共生菌是如何影响Foxp3+Treg细胞的诱导依然知之甚少。革兰氏阴性厌氧共生菌脆弱类杆菌荚膜多糖A(PSA)，通过与T淋巴细胞的TLR2 直接或间接相互作用[34]，刺激Foxp3+Treg细胞分化，从而促进IL-10的产生[35]。因此，正常情况下，肠道微生物群的存在并不诱发机体出现炎症反应。

共生菌能够影响自然杀伤T细胞(invariant natural killer T,iNKT)，例如在新生儿期，共生菌抑制iNKT细胞在黏膜部位的积累[36]。另外，共生微生物的代谢产物，特别是丁酸衍生的短链脂肪酸，能直接诱发肠道的Foxp3+iTreg的分化[37,38]。以上研究结果说明，微生物群对肠道先天性和适应性T细胞群的发育和活化存在广泛和长期的影响。

7　结语

总之，共生微生物群通过不同机制调节宿主免疫系统，有助于宿主免疫系统的发育、成熟，影响肠道健康抵抗疾病。强调宿主和微生物群之间交互的复杂和动态特性，说明微生物群多层次的调节免疫反应。其中在稳态条件下，肠道微生物群及其代谢产物调节IEC和IMP，有利于保持肠道屏障功能和监管IMP去调节应答反应。另外，在应激或感染期间，ILC通过快速地检测IEC和IMP分泌的细胞因子从而应对肠道免疫失衡。同时，菌群也可以直接通过产生代谢产物影响ILC的功能。同样，在适应性免疫水平，微生物抗原和代谢物直接影响肠道中特异性T和B细胞免疫应答反应。总之，微生物群可以直接和间接地调节肠道免疫和炎症反应，对维持肠道稳态平衡和维护动物健康具有重要意义。肠道微生物群具体调控的微生态的机制一直是研究者长期致力研究的一个重要领域，利用免疫学、分子生物学等研究手段，对肠道菌群免疫调控机制、基因的表达机制和维持机体稳态机制等进行深入的研究，将是未来的重点发展方向。因此，研究肠道微生物，为预防和治疗炎症性疾病和研发黏膜疫苗提供新的思路。

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[收稿2015-12-20]

(编辑倪鹏)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.028

①本文为国家863计划项目(2013AA102806，2011AA10A215)和国家自然科学基金项目(31272552，31272541)。

石春卫(1989年-)，男，硕士，主要从事动物微生态与黏膜免疫学方面的研究，E-mail:809555046@qq.com。

及指导教师：杨桂连(1978 年-)，男，博士，副教授,硕士生导师，主要从事动物寄生虫免疫学方面的研究，E-mail:yangguilian@jlau.edu.cn。

王春凤(1972年-)，女，博士，教授，博士生导师，主要从事动物微生态与黏膜免疫学研究，E-mail: wangchunfeng@jlau.edu.cn。

Q939.91

A

1000-484X(2016)10-1536-05