结缔组织病相关间质性肺病的诊治进展

王　凯　殷松楼

(徐州医科大学附属医院风湿免疫科，徐州221002)



结缔组织病相关间质性肺病的诊治进展

王凯殷松楼

(徐州医科大学附属医院风湿免疫科，徐州221002)

间质性肺病(Interstitial lung disease ,ILD)是一组以不同程度肺泡炎及肺纤维化为基本病理改变的异质性非肿瘤和肺部感染性疾病的总称，按有无病因可分为特发性间质性肺病和继发性间质性肺病。继发性间质性肺病可继发于多种疾病、某些药物及石棉、粉尘、射线等。其中结缔组织病是继发性间质性肺病的重要病因之一。结缔组织病(Connective tissue disease,CTD)是以一类以血管和结缔组织的慢性炎症为病理基础而引起全身各器官损害的自身免疫性疾病。由于肺含有丰富的胶原、血管等结缔组织并具有免疫调节、代谢、内分泌等功能，因而成为CTD常累及的靶器官。结缔组织相关间质性肺病(Connective tissue disease-associated interstitial lung disease,CTD-ILD )发生率报道差异较大，约在19%～34%[1，2]。CTD中特发性炎性肌病(Idiopathic inflammatory myopathies,IIM)、系统性硬化症(Systemic sclerosis,SSc)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、干燥综合征(Sjogren′s syndrome,SS)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)合并ILD较多见。

目前，我国对CTD-ILD的临床和病理分型是参照2002年美国胸科协会和欧洲呼吸学会的特发性间质性肺炎的分型标准[3]，即包括非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(uIP)、机化性肺炎(0P)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)6种类型。多数 ILD 在 CTD 诊断的同时或之后发病,但是部分ILD发生在CTD诊断数月甚至数年前,也就是说 ILD 可以是 CTD 的首发表现。因此,诊断 ILD 时需要从症状、体征、实验室检查、影像学和病理学各方面仔细筛查患者是否合并潜在的 CTD。CTD-ILD的治疗仍有很多亟待解决的问题。CTD患者并发ILD提示预后不良，临床上常用激素加免疫抑制剂干预，目前仍没有循证医学证据证实哪些 CTD-ILD 患者接受糖皮质激素和/或免疫抑制剂可以获益。本文将对常见的CTD合并ILD的诊断、治疗方面的新进展进行综述,以提高对这组疾病的认识,加强诊治方面的研究。

1　类风湿关节炎(RA)

RA是一种以关节滑膜为主要靶组织的慢性系统性炎症性的自身免疫性疾病。约7.7%～1 0%的患者发生ILD。在一般情况下，RA-ILD趋于缓慢进展，然而，一些患者可能出现突然恶化的时期，渐进性呼吸衰竭的患者约10%死亡。年龄较大、病程较长、关节炎性反应明显的RA患者易合并ILD，且高滴度类风湿因子、ANA阳性都是RA合并ILD发生发展的危险因素[4]。

一般而言，RA-ILD通常发生于RA疾病相对成熟的患者，但也有约30%的患者在RA的亚临床期即出现肺间质的异常[5]。在特发性间质性肺病的患者中经常发现有RA相关的自身抗体，如RF和抗CCP抗体，但RA的关节表现并没有发现，而有些人可能会最终发展为临床RA。在临床工作中 RA患者若有咳嗽、气短症状，应注意排除ILD，同时注意检查纤维蛋白原、CRP、血清白蛋白、外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、α1-球蛋白、α2-球蛋白等临床指标可能预测RA是否合并ILD[4]。而无论是早期还是晚期的RA-ILD患者的血清中MMP-7和IP-10/ CXCL10的水平均有升高，这也将帮助我们更好的早期预测RA-ILD的发生[6]。在肺疾病的诊断与评估中，经胸超声已经显示出了一定的效果，一项对RA、SSc、SLE患者的研究表明，经胸肺超声可能是一个敏感的观察早期CTD-ILD的非侵入性的工具[7]。

RA-ILD的HRCT最常见的特点是玻璃影，网状，支气管扩张，和微结节。通常分为4个主要的类型：UIP、NSIP、OP和细支气管炎。表现为NSIP型的患者比表现为UIP型的患者预后好[8]。与其他CTD-ILD相比，RA-ILD的病理以UIP多见，其他不常见的病理类型包括OP，滤泡性细支气管炎，LIP和DAD。RA-ILD的诊断需要与药物性肺损伤相鉴别,因为许多用于治疗类风湿性关节炎的药物可引起肺毒性[例如甲氨蝶呤，来氟米特和肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂]，并且还可以诱发机会性感染。

关于RA-ILD的治疗还有很多悬而未决的问题，特别是对于亚临床疾病是否要治疗以及怎样去治疗。对于新诊断的RA-ILD，一线治疗是高剂量的糖皮质激素。渐进性的LID通常需要积极治疗。早期报道用硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺等治疗是有成效的，近年来也有一些新的药物应用在RA-ILD的治疗中，比如霉酚酸酯、TNF-α抑制剂、托珠单抗、利妥昔单抗等。如果没有反应，可以停药，以避免药物毒性反应的可能。例如有学者报告了有潜在ILD的患者使用TNF-α抑制剂出现肺毒性的病例[9]。一项英国的多中心研究进行了RA-ILD患者使用TNF-α抑制剂和利妥昔单抗治疗的比较，发现使用利妥昔单抗治疗的患者的死亡率(8%)比使用TNF-α抑制剂的患者死亡率(31%)低，但这仍需要一个大的前瞻性研究进行验证[10]。一项回顾性分析发现，肺移植后，RA-ILD和特发性肺纤维化(IPF)患者具有相似的生存率。此外，对于RA-ILD患者，肺移植能显著的改善呼吸系统症状，提高生活质量方面。这些数据表明，重症RA-ILD的患者应考虑肺移植[11]。

2　系统性硬化症(SSc)

SSc以皮肤、血管和内脏器官纤维化为特征，按病变受累范围可分为局限于皮肤的局限型硬皮病和弥漫性系统性硬化。SSc 比其他 CTD 更容易累及肺脏,是肺脏受累主要的病死原因之一。SSc 最常见的肺部表现是ILD,其次为肺动脉高压。既往认为,系统性硬皮病中局限性皮肤型(lcSSc) 患者更容易发展为肺动脉高压,而弥漫性皮肤型(dcSSc) 更容易合并 ILD。

SSc-ILD放射学特征通常类似于NSIP，其特点是胸膜下磨玻璃影，细网状斑纹与牵拉性支气管扩张，但很少或根本没有蜂窝状影。磨玻璃影往往提示纤维化更进一步进展，它们的存在反映纤维化是不可逆的。由于食管运动功能障碍常见于SSc患者，他们发生吸入性肺炎的风险也相对增加，有研究表明肺纤维化程度与胃食管反流事件显著相关，且应用质子泵抑制剂和胃肠动力药抗返流药物治疗也使部分患者获益，提示胃食道返流是ILD发生和发展的危险因素[12]。

环磷酰胺对患者症状，肺功能，影像学异常和生存率等方面均有改善，一些重要的次要指标，如呼吸困难，皮肤增厚等和生命健康相关的质量也有所改善。长期随访表明，环磷酰胺对肺功能改善的影响能够维持24个月。环磷酰胺的长期风险在于膀胱癌及其他恶性肿瘤。减少环磷酰胺的毒性反应的治疗方法包括从每日口服改为每月静脉输注，6到12个月后更换为其他毒性较低的药物，例如硫唑嘌呤或霉酚酸酯。同时也有研究认为，对于环磷酰胺无应答的患者，霉酚酸酯似乎也没有任何明确的效果[13]。硫唑嘌呤也同样被用在不太严重的SSc-ILD，或对环磷酰胺的副作用反应明显的患者。吡非尼酮已被批准用于IPF的治疗。然而，对SSc-ILD的治疗作用尚不明确。有个例报道吡非尼酮能改善SSc-ILD的症状及肺功能[14]。另外一些潜在的环磷酰胺替代品也被进行了评估，但没有一个能达到满意的效果。例如内皮素-1抑制剂波生坦，对SSc患者皮肤有一定的抗纤维化作用，但未能显示出对SSc-ILD治疗功效[15]。来自欧洲硬皮病试验研究组(EUSTAR)的分析发现利妥昔单抗能改善硬皮病患者皮肤的纤维化和预防间质性肺病的恶化[16]。另外一些报道表明，利妥昔单抗显著改善SSc-ILD患者的肺功能[17-19]。其他生物制剂需要进一步研究，比如抗结缔组织生长因子的抗体。一项随机临床试验比较了干细胞移植与静脉冲击环磷酰胺的治疗效果，尽管干细胞移植早期治疗的死亡率较高(10.1%)，且增加了严重不良事件，但干细胞移植比每月静脉脉冲环磷酰胺更有效，能显著的改善肺功能，对患者长期生存更有益处[20]。SSc-ILD晚期可考虑肺移植，但一直存在争议。硬皮病被认为是一种全身性疾病，移植后，可能会增加整体发病率和死亡率。

3　特发性炎性肌病(IIM)

IIM是主要累及皮肤和肌肉的疾病,表现为横纹肌弥漫性、 炎症性和退行性病变。包括皮肌炎(PM)，多发性肌炎(DM)，无肌病肌炎(ADM)和抗合成酶抗体综合征，这几种亚型都可以并发ILD。对IIM并发ILD预测性的最强的因子是抗合成酶抗体，特别是抗Jo-1。除了抗Jo-1，其他抗合成酶的抗体(如抗PL7、抗PL12、抗EJ)也与IIM-ILD的发展相关联[21]。特定抗体或多或少都与ILD的发展有关，且可以用来预测临床进程。在肌炎相关抗体中，抗SSA与抗Jo-1同时存在提示ILD病情更重，病程更迅速[22]。

HRCT早期表现为小叶间隔增厚、毛玻璃影、斑片状肺实变、不规则支气管血管增厚和胸膜下线影。有研究表明，在HRCT上为实变表现的患者预后相对较好，表现为磨玻璃样改变的患者则死亡风险更高[23]。外科肺活检通常并不用于IIM-ILD的诊断，病理诊断的作用仍有争议。在有病理结果报告的IIM-ILD中，大多数患者为NSIP，继之为UIP和OP，DAD的患者不在少数[24]。尽管一些研究表明，DAD的预后比OP或NSIP差，但目前尚不清楚病理类型是否会改变治疗的选择，况且其他研究并没有证实，病理形态对整体存活率有影响。

激素是目前主要的治疗药物,约半数患者对激素初始治疗有反应。在急性，危及生命的患者，大剂量静脉冲击甲泼尼龙的方案(1 g/d)可能是需要的。激素联合免疫抑制剂通常可以减少激素的用量。激素联合口服或静脉注射环磷酰胺用于复发的和激素治疗无效的患者,能够缓解呼吸困难,改善肺功能和胸部影像[24]。近期一项系统性回顾性研究发现静脉应用环磷酰胺似乎能同时改善难治性IIM和IIM-ILD患者的肌肉症状及肺功能，并且具有相对良好的耐受性和安全性[25]。甲氨蝶呤长期以来被用于IIM的治疗，且在IIM-ILD的治疗中已被使用[26]。然而，用此药可能出现的肺毒性可能难以与渐进的IIM-ILD相区分，因而目前应用很少。其他药物如他克莫司，霉酚酸酯，免疫球蛋白和利妥昔单抗等都被用在了一小部分难治性的患者，可以根据情况选择使用[27-32]。

4　干燥综合征(SS)

SS是一类系统性自身免疫疾病,主要累及外分泌腺,临床表现为口、眼干燥，肺部腺体损伤和黏膜屏障受损可能增加对肺部炎症敏感性，诱导实体组织纤维化发生。取决于采用不同的检查手段,SS患者肺部受累的比例为9%～75%。其HRCT影像学研究显示肺脏受累广泛且类型多样，以下叶受累比例高且受损面积大，高龄及RF阳性为SS肺脏受累的高危因素，应引起临床工作者的重视[33]。尽管HRCT经常能观察到影像学异常，但临床上SS患者显著肺部疾病的患病率为11%。许多患者没有症状，肺部受累是温和的，进展缓慢。超过三分之一的SS患者HRCT显示出异常，多数异常是可以观察到的，包括大气道疾病(支气管扩张、支气管壁增厚)，小气道疾病(空气滞留、支气管扩张、小叶中心结节和树芽征)和间质性疾病(磨玻璃影、气腔实变、小叶间隔增厚、蜂窝、囊肿和微结节)[34]。在一般情况下，SS-ILD的HRCT特征和组织病理学有很好的相关性，特别是对于NSIP[35]。SS-ILD 患者的治疗首选激素。在一些轻度的LIP病例，只观察而不进行治疗可能是合理的。在更严重的ILD，目前尚不清楚，抗免疫治疗是否能逆转底层损伤，并且可能对病人的风险大于益处。在一般情况下，SS-ILD对治疗似乎是有响应的。当SS-ILD开始治疗时，临床症状可迅速改善，尽管客观的治疗反应情况可能会发生在几个月后[35]。其他药物，如硫唑嘌呤，可改善肺功能，但一直没有得到严格的研究证实。有研究显示利妥昔单抗可能对SS-ILD有治疗作用，值得进一步研究[36]。

5　系统性红斑狼疮(SLE)

SLE-ILD相对比其他的CTD较少见，发病率为3%～13%，但亚临床疾病可能是常见的,也有SLE病例的首发表现就是ILD的报道[37]。如同其他形式的ILD，SLE-ILD通常表现为起病隐袭的呼吸困难和偶尔干咳。SLE-ILD也可出现急性发作，如急性狼疮性肺炎，而急性狼疮性肺炎也可能迁延为慢性肺部疾病。SLE-ILD的目前仍没有规范化的治疗方案，通常是根据临床进展和影像学表现制定个性化的治疗方案。糖皮质激素是目前常使用的药物，激素助减剂如硫唑嘌呤及霉酚酸酯也已有使用，其中霉酚酸酯已显示出对CTD-ILD患者有良好的安全性。环磷酰胺已经用于治疗难治性疾病。利妥昔单抗已有小样本报告用于治疗渐进性和难治性ILD[36]。

综上所述，肺病是CTD的一个常见的表现，CTD所致ILD的发生率和病死率较高，目前CTD-ILD的发病机制尚不明确，多种细胞因子可作为肺间质纤维化研究和治疗的关键性靶点。CTD-ILD的临床表现缺乏特异性，容易漏诊，预后差，需要临床医师尽量做到早期诊断、早期治疗从而改善预后。ILD的病理分型对于明确该病发病机制、治疗措施选择和预后评价有着重要的意义。CTD-ILD的治疗目前尚缺乏有效的治疗手段，糖皮质激素和免疫抑制剂是否确实有效及能否提高患者的生存率尚需进行前瞻性、安慰剂对照及多中心的研究加以证实，与此同时针对发病机制的新型治疗方法开始浮现，但其疗效仍然不理想。因此，对于此类疾病的预防和治疗期待更进一步的研究。

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[收稿2015-10-10修回2015-10-27]

(编辑许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.034

王凯(1987年-)，男，硕士，住院医师，主要从事间质性肺病临床与基础研究。

及指导教师：殷松楼(1965年-)，男，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事风湿性疾病及其相关间质性肺病临床与基础研究，E-mail：yinsonglou@126.com。

R563.1

A

1000-484X(2016)10-1562-05