地高辛在心房颤动患者中应用的再评价

王彬浩综述，夏云龙审校



地高辛在心房颤动患者中应用的再评价

王彬浩综述，夏云龙审校

摘要地高辛目前仍广泛用于心房颤动（房颤）患者心室率控制，但其对于远期预后影响的循证医学证据不够充分。部分临床试验的事后分析对地高辛的远期疗效进行评价，结果颇具争议。本文旨在综述近年来地高辛应用于房颤患者的研究进展，为临床决策提供一定的借鉴。

关键词综述； 地高辛；心房颤动；心力衰竭

地高辛治疗心房颤动（房颤）和心力衰竭（心衰）历史久远，短期使用能有效改善患者症状，但是鲜有前瞻性试验探究地高辛长期应用对于预后的影响。近年来国外一些研究结果表明地高辛用于房颤心室率控制并没有显著疗效，甚至增加死亡率，但是同时部分针对地高辛应用于房颤患者的结果为中性。

1　地高辛在心房颤动患者中的应用

早期关于地高辛远期疗效评价的临床试验可以追溯到DIG研究。该试验纳入左心室射血分数≤45%的患者，随机分配至地高辛组（n=3 397）和安慰剂组（n=3 304），平均随访37个月后，结果表明使用地高辛并不会增加心衰患者的风险，全因死亡率以及心血管死亡率差异均无统计学意义[1]。

近来部分研究表明地高辛会增加房颤患者的死亡率[2-5]。近期发表的一篇关于地高辛和房颤的荟萃分析提示我们需重新审视地高辛对房颤患者远期预后的影响[6]。该荟萃分析共纳入11项关于地高辛和房颤的临床研究，样本总数达318 191人次，平均随访时间为2.8年。这些研究在统计分析上分别选用Cox回归和（或）倾向评分匹配，使用Cox回归分析的研究整体危险比为1.21，而使用倾向评分匹配的研究整体危险比为1.17，提示地高辛会增加房颤患者的死亡率。根据房颤是否合并心衰进行亚组分析，发现房颤合并心衰时使用地高辛会增加15%的死亡风险，房颤不合并心衰的患者使用地高辛会使死亡风险升高18%。Washam等[7]纳入14 171名ROCKET AF的研究对象，其中5239例服用地高辛，发现房颤患者服用地高辛会显著增加全因死亡率、心血管死亡率以及猝死风险。Turakhia等[8]从TREAT-AF研究中筛选122 465例患者（其中28 679例服用地高辛），分别使用多因素校正和倾向评分匹配后的Cox比例风险模型分析数据，同样提示应用地高辛增加房颤患者死亡率。

但上述研究存在以下几个问题：第一，部分研究未纳入患者的纽约心脏协会心功能分级及左心室射血分数，无法针对心衰严重程度进行校正。第二，各研究纳入的患者人群性别比例失调现象较严重，且应用地高辛的患者年龄偏大，人群代表性可能不足。第三，服用地高辛的患者合并心衰、糖尿病以及持续性房颤的比例均较未服用地高辛组高，可能会对结果造成一定影响。第四，目前对于房颤心室率控制的目标值仍然存在争议，对于不同的心室率目标值使用的药物种类及药物剂量会有一定的差异，这样对于结果会造成不确定性。因此，这些研究结果对于临床长期应用地高辛控制心室率预后评价的指导意义值得商榷。

更为重要的是，另外一些研究结果显示，地高辛用于房颤心室率控制并不会增加死亡率及致心律失常风险[9-14[9]。Mulder等[12]纳入RACE II研究中614例永久性房颤患者（其中284例使用地高辛），发现使用地高辛并不会增加房颤患者心血管死亡率、全因死亡率和心衰入院率。Allen等[13]使用ORBIT-AF研究数据进行事后分析，纳入9 619例房颤患者（其中2 267例一直服用地高辛，681例间断使用地高辛），每6个月随访一次，连续随访3年，结果发现地高辛与房颤死亡率增加无关（持续地高辛使用组危险比1.04，间断地高辛使用组危险比1.05）。但是这些提示地高辛不会增加房颤患者死亡率的研究也存在一些不足：首先，这些研究得到的危险比并未进行相关混杂因素校正，或者仅对部分已知的混杂因素校正。其次，目前地高辛主要用于治疗房颤合并心衰的患者，这类患者往往需要同时服用其他药物，这些药物可能能够改善患者预后，降低全因死亡率，从而使得地高辛组的死亡率比实际情况偏低。此外，使用地高辛的患者一般病情较重，此时患者的死亡为地高辛所致，还是自身疾病所致，仍存有争议。加之心室率控制目标的不确定性以及事后分析的局限性，使得对于地高辛远期疗效的评价依然没有结论。

而使上述争议达到高峰的是AFFIRM研究的两项事后分析得到完全相反的结果。Washam等[7]将地高辛使用情况作为时间依赖性变量，完全纳入AFFIRM研究的460名研究对象，并使用多变量Cox比例风险模型以及倾向评分校正，结果显示使用地高辛会显著增加房颤患者全因死亡率（风险比1.46）。而Gheorghiade等[14]使用倾向评分，对随访全程使用地高辛和不使用地高辛的患者进行匹配，得到来源于AFFIRM研究的878对基线资料可比的研究对象，他们的结果提示，地高辛用于房颤患者并不会增加全因死亡率（风险比1.06）。

使用同样的数据库，为什么得到的结果完全相反？仔细分析不难发现这两项事后研究对于地高辛使用情况的定义存在差异。Whitbeck等将地高辛使用情况作为时间依赖性变量，但是其中有一部分患者中途因新发心衰而加用地高辛控制症状，且相当一部分患者在随访过程中死亡，这些患者的死亡可能是由于新发的心衰所致，而与使用地高辛无关，这可能会增加服用地高辛患者的死亡率。而Gheorghiade等选取AFFIRM研究中全程使用地高辛的患者，中途停用地高辛的患者都被剔除，但其中有相当一部分患者因为病情恶化而改用其他药物，这样有可能导致服用地高辛组的全因死亡率偏低。

综上，目前的研究结果尚无法针对地高辛是否应该继续应用于临床这个问题给出明确的答复，而造成这个问题的原因在于以下几个方面：第一，地高辛应用于房颤主要是因为其具有控制心室率的作用，而目前房颤患者心室率控制的目标仍有一定争议。Van Gelder等[15]的研究表明，严格的心室率控制（静息状态下<80次/min，运动时<110次/min）和宽松的心室率控制（静息状态下<110次/min），二者的获益并没有明显统计学差异。Siu等[16]的研究结果提示，钙拮抗剂在控制心室率方面明显优于地高辛，但是地高辛所具备的降低心室率能力可能足以使房颤患者在远期疗效上获益。第二，目前地高辛应用于房颤的前瞻性研究证据有限，绝大部分是在之前的大型临床试验基础上进行的事后分析，而这些临床试验在设计之初并没有将地高辛与房颤作为其中的研究内容，直接使用这些研究数据，需要对患者人群进行筛选，这样不能做到随机化，选择偏倚无法避免。

第三，目前针对房颤和地高辛的研究大多缺乏地高辛的剂量和血药浓度监测。地高辛的治疗窗较窄，过去认为在安全浓度范围内地高辛血药浓度较高时获益更大，但研究表明低血药浓度时即可获益[17]，而过高的血药浓度会使患者死亡率大幅升高[18]。DIG研究的事后分析发现低血药浓度（0.5～0.9 ng/ml）地高辛组的死亡率低于安慰剂组，当血药浓度≥1.0 ng/ml时，地高辛组死亡率高达41.7%[19]。所以地高辛的剂量以及血药浓度对于房颤和地高辛的研究至关重要，想要准确评价地高辛与房颤患者死亡率之间的联系，应当将这个因素纳入研究范围。

2　地高辛在目前心房颤动指南中的地位及应用建议

控制心室率是房颤治疗的基本目标之一，充分的心室率控制能够使患者左心室射血分数明显升高[20]。常用的心室率控制药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂以及洋地黄类药物[21]。几十年前地高辛是治疗房颤和心衰的一线药物，但是由于地高辛用于治疗房颤的前瞻性研究证据匮乏，尤其是近年来的一些临床研究进一步突显了地高辛远期应用的负面影响，所以地高辛在房颤指南中的地位逐渐下降。

2012年欧洲心脏病学会（ESC）发布的房颤指南推荐使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂以及洋地黄类药物，或者两两联合控制心室率（I类推荐）；地高辛适用于心衰和左心室功能不全的患者以及静息生活方式的患者（IIa类推荐）[22]。2014年美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）及美国心律学会（HRS）联合发布的房颤指南依然推荐使用地高辛控制心室率，但仅作为β受体阻滞剂和钙拮抗剂的备选。指南中指出地高辛仅可控制静息状态下的心室率，在运动状态下无效，故推荐与β受体阻滞剂（或钙拮抗剂）联合应用以同时控制静息及运动状态下的心室率（IIa类推荐）。对于房颤合并心衰的患者，推荐首选地高辛之外的其他药物，其他药物控制欠佳时再考虑地高辛[23]。其他协会发布的指南对于地高辛的推荐几乎大同小异[24-26]。

3　地高辛在临床中应用的其他获益与风险

目前对于地高辛对远期预后的影响尚无定论，而近年来一些研究提示我们需警惕地高辛临床应用中可能存在的其他风险。

房颤患者服用地高辛能够升高细胞内钙离子浓度，促使血管内皮激活因子和血小板的CD62P表达水平升高[27]，同时血小板-白细胞聚集体也会增加，可能导致血栓形成风险升高，继而引起心血管事件发生风险升高[28]。已经有相关文献报道地高辛用于房颤患者会增加脑卒中的发生率[29, 30]。此外，地高辛可能还会增加绝经后妇女乳腺癌的发生风险[31]。

地高辛50%～70%经过肾脏代谢，因此终末期肾脏病患者易受地高辛的影响。一项研究纳入120 000例血液透析的患者，结果显示服用地高辛会使死亡率升高28%[32]。对于终末期肾脏病服用地高辛的患者，在透析之前血钾离子浓度过低是死亡率升高的影响因素，因为低钾血症可能会增加地高辛中毒的可能性。因此对于肾功能异常的患者，应当严格控制地高辛的剂量以及监测其血药浓度和钾离子浓度，避免出现严重的不良反应。

4　结语和展望

地高辛应用于临床有上百年的历史，尤其是对于房颤合并心衰的患者，为指南推荐药物。目前针对地高辛和房颤的研究结果并不统一，且都有一定的局限性，使得地高辛是否可以用于房颤心室率控制目前仍颇具争议。争议仍会继续，但不能因此而彻底放弃地高辛在临床中的应用。为了降低地高辛应用的风险，在处方时应注意地高辛的适应证以及定期监测血药浓度。地高辛的去留之争，还期待更多的国际多中心、大型前瞻性临床试验来给出答案。

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（编辑: 常文静）

(收稿日期:2015-08-16）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）02-0195-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.022

作者简介：王彬浩 住院医师 硕士研究生 主要研究方向为心律失常 Email: wangbinhao0504@163.com 通讯作者：夏云龙 Email: yunlong_xia@126.com

基金项目：国家自然基金（批准号81270247）

作者单位：116000 辽宁省大连市，大连医科大学附属第一医院 心律失常科