波生坦在先天性心脏病合并肺动脉高压患者中的应用进展

戴海龙、鲁一兵综述，光雪峰、张伟华审校



波生坦在先天性心脏病合并肺动脉高压患者中的应用进展

戴海龙、鲁一兵综述，光雪峰、张伟华审校

摘要在我国，先天性心脏病（先心病）是引起肺动脉高压最常见的原因之一，诸多患者因肺动脉高压而失去手术机会。目前靶向药物治疗降低肺动脉高压是研究的热点。波生坦为一种非选择性内皮素受体拮抗剂，目前针对先心病所致肺动脉高压的研究相对较少，本文将综述波生坦在先心病合并肺动脉高压患者中的应用进展。

关键词综述；波生坦；心脏缺损，先天性；高血压，肺性

先天性心脏病（先心病）合并肺动脉高压患者早期为动力型肺动脉高压，经手术根治心脏畸形可阻止异常增加的肺血流量，阻断肺动脉高压进展。若未矫正心脏畸形，这些病理过程最终导致梗阻性肺动脉高压，患者将出现缺损部位的双向分流或右向左分流，皮肤黏膜出现青紫，称为艾森曼格综合征[1]。此时不能闭合缺损，否则将进一步加重右心负担，严重影响患者的生活质量和生存率。

靶向药物治疗降低肺动脉高压是目前研究的热点。靶向治疗药物主要包括前列腺素类、磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素（endothelin，ET）受体拮抗剂。研究表明，靶向药物治疗能改善艾森曼格综合征患者的血液动力学和心功能[2]，本文将综述ET受体拮抗剂波生坦在先心病合并肺动脉高压患者中的应用进展。

1　波生坦

1.1药理作用

ET是一组含21个氨基酸的多肽，它有3种异构体（ET-1，ET-2和ET-3）。ET-1作为一种强有力的血管收缩和促平滑肌细胞增殖的血管活性因子，是肺动脉高压的关键性致病因素之一。ET-1含A和B两种受体，ETA受体主要位于血管平滑肌细胞（VSMC），通过VSMC介导血管收缩和细胞增殖；ETB受体在血管内皮细胞和VSMC均有表达，通过释放一氧化氮和前列腺素I2发挥血管舒张作用。波生坦是一种相对分子质量低的竞争性双重ET受体拮抗剂，通过与ETA 和ETB（ETA: ETB=20:1） 的结合来阻止ET-1的作用。波生坦能降低全身血管和肺血管的高压，而不激活其他神经或激素系统的反射性反应，可以有效阻止发生炎症、纤维化和细胞异常增殖。

1.2药代动力学

正常受试者口服波生坦后3～4 h后血浆浓度达峰值，血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%以上，生物利用度约为50%，分布容积达18 L，不受食物影响，不渗入红细胞，清除率大约为8 L/h，终末消除半衰期为5.4 h。波生坦可以分布到已知含有ET受体的组织，包括动脉血管壁、心脏、肺、肾脏和肾上腺等，而在小鼠的肝脏和血浆中浓度最高，在脑中的浓度较低，不易检测到。波生坦主要在肝脏诱导产生细胞色素P450同工酶（CYP）2C9和3A4引发自身的新陈代谢，然后产生三种代谢产物：R48-5033、R47-8634、R64-1056。90%以上的药物由胆汁消除，不到3%的原形药物随尿液排出，因此肾功能不全者无须调整剂量。

1.3药物相互作用

波生坦是CYP2C9和CYP3A4 药酶的诱导药，也是这两种药酶同工酶的底物，因此与此两种药酶的其他底物（如环孢霉素、格列本脲、氟伐他汀、华法林等）、诱导药（如利福平、卡马西平）和阻滞药（如葡萄酒、红霉素、酮康唑）等同时应用时，可能发生相互作用。CYP3A4抑制剂如酮康唑、利托纳韦等，CYP2C9及CYP3A4抑制剂如氟伐他汀和伊曲康唑等，都可增加波生坦的血清浓度。波生坦可以降低华法林以及由这些药酶代谢的其他药物的血清浓度，包括口服避孕药。环孢素可显著增加波生坦的血清浓度，格列本脲可增加波生坦的肝损害作用。

1.4安全性与耐受性

波生坦具有较好的耐受性，其最常见的副作用是肝脏毒性。应用波生坦而肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素）大于正常上限值3倍的患者可达10%，但随着剂量的减低或停止用药，肝功能将恢复正常或有所改善。Roberts等[3]对4 994例服用波生坦治疗30个月的患者进行分析发现，7.6%的患者肝功能指标超过正常上限值3倍，年发生率10.1%，3.7%的患者终止波生坦治疗。由于有潜在的肝毒性，患者在服用波生坦前应常规检测肝功能，服药中应每月监测。服药前转氨酶升高超过正常上限值3倍者，不推荐应用该药物；服用过程中转氨酶升高3～5倍者可考虑降低药物剂量，甚至停药，观察2周转氨酶恢复到用药前水平后可继续应用；转氨酶升高6～8倍者可考虑停药，观察2周转氨酶恢复到用药前水平后可继续应用；而转氨酶升高8倍以上或胆红素升高超过正常上限值2倍时，应该立即停药，换用其他药物治疗。其他不良反应包括头疼、潮红、贫血、体重增加、下肢水肿等。动物实验显示，波生坦可致畸胎，包括头、口腔、颜面以及大血管畸形等。此外，波生坦可导致死胎率增加，故妊娠妇女应禁用。

2　波生坦在先心病合并肺动脉高压患者中的临床应用

2.1波生坦单药应用

ET是一种强效的内源性血管收缩剂并有促有丝分裂、致炎和致纤维化作用，其在艾森曼格综合征患者血浆及肺组织中的含量升高[4]。BREATHE-5试验[5]为波生坦治疗艾森曼格综合征的第一个多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，54例世界卫生组织肺功能Ⅲ级的艾森曼格综合征患者接受安慰剂（17例）或波生坦（37例）治疗16 周后，波生坦组肺血管阻力降低5.9 Wood单位，肺动脉平均压降低5.5 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），6 min步行距离增加53.1 m。治疗期间因不良反应停药者，波生坦组有2 例（5%），安慰剂组5例（12%）。Mehta等[6]给予21例艾森曼格综合征患者波生坦治疗（19±12）个月，结果6 min步行距离和心功能较前均明显改善，血氧饱和度从80.5% 增加到87%，肺动脉收缩压和肺动脉平均压也显著下降，且未见明显不良反应。Duffels等[7]报道24 例合并唐氏综合征的艾森曼格综合征患者服用波生坦治疗并随访11.5 个月时，患者普遍能较好耐受，未见明显不良反应，生活质量十分稳定。Avellana等[8]报道13例接受波生坦治疗的先心病合并肺动脉高压患者，随访5年得出长期波生坦治疗先心病合并肺动脉高压患者是安全的，能够改善患者的临床症状。D'Alto等[9]报道，74例先心病合并肺动脉高压患者（其中合并唐氏综合征18例）给予波生坦治疗1年，患者的心功能分级、6 min步行距离、血液动力学均较前明显改善。Hislop等[10]给予59例先心病合并肺动脉高压的儿童患者（其中合并唐氏综合征18例）波生坦治疗后发现，波生坦治疗先心病合并肺动脉高压儿童是安全、有效的。Crepaz 等[11]研究显示，长期波生坦治疗可改善成人艾森曼格综合征伴唐氏综合征患者的运动耐量和运动后的氧饱和度。国内荆志成等[12]给予34例先心病合并肺动脉高压患者波生坦治疗24周，患者的心功能分级较前明显改善，平均肺动脉压和肺血管阻力较前下降。以上结果表明，先心病伴肺动脉高压患者对波生坦耐受良好，治疗后运动耐量和血液动力学明显改善。叶卫华等[13]研究显示，波生坦治疗6个月可缓解先心病相关肺动脉高压患者的症状，降低肺动脉压力，改善运动耐量和心功能分级，而肝、肾功能没有明显的变化。Guo等[14]对接受波生坦治疗的215例先心病相关肺动脉高压患者的8项临床试验进行系统评价显示，短期波生坦治疗可提高先心病相关肺动脉高压患者的6 min步行距离，长期波生坦治疗可提高静息血氧饱和度。

2.2波生坦联合其他靶向治疗药物

接受波生坦单药治疗的部分患者生活质量仍然较差，有研究表明，靶向药物联合应用可改善患者的心功能及血液动力学。McLaughlin等[15]的一项随机、双盲、多中心研究中，67例肺动脉高压（其中45%为艾森曼格综合征）患者口服波生坦联合吸入伊洛前列素12 周后， 心功能分级和6 min步行距离均有所改善，临床情况恶化时间延缓，肺动脉平均压和肺血管阻力显著降低。Raposo-Sonnenfeld等[16]报道西地那非及波生坦联合治疗显著改善了7 例肺动脉高压（其中1例为室间隔缺损）患者的心功能分级和活动耐量等指标。D'Alto 等[17]报道32例先心病合并肺动脉高压患者（其中室间隔缺损12例，单心室6例，房间隔缺损6例，心内膜垫缺损l8例），经波生坦和西地那非联合治疗6个月后，心功能从（2.9±0.3）级增加到（2.1±0.4）级（P=0.042），6 min步行距离从（293±68）m增加到（360±51）m（P=0.005），6 min步行试验末血氧饱和度从（63±15）%提高到（72±10）%（P=0.047），Borg呼吸困难指数从（4.4±2.3） 改善到（2.9±1.5，P=0.036），血清B型利钠肽原从（760±943）pg/ml 降到（303±366）pg/ml（P=0.008）， 肺血流量从（3.1±1.2）L/（min·m2）提高到（3.4±1.0）L/（min·m2）（P=0.002），肺血管阻力指数从（24±16）WU/m2降为（19±9）WU/m2（P=0.003）。我们的研究显示，波生坦联合西地那非治疗6个月可改善先心病合并重度肺动脉高压患者的心功能、肺动脉压力等指标，而未出现影响治疗的严重副反应[18]。Dardi等[19]的研究显示，原发性、遗传性、先心病或结缔组织相关性肺动脉高压患者中，在波生坦或西地那非单药治疗失败后，波生坦和西地那非联合治疗可明显改善临床和血液动力学参数。

2.3波生坦联合手术疗法

以往认为，对于发展为梗阻性肺动脉高压的先心病患者，肺血管重塑是不可逆的。近年有个案报道靶向药物治疗能逆转肺血管重塑过程，降低肺血管阻力并成功闭合缺损。Ussia 等[20]报道1例63岁动脉导管未闭患者，心功能Ⅲ级，右心导管检查肺动脉平均压65 mmHg，双向分流，口服利尿剂及标准剂量波生坦3个月后，复查肺动脉平均压55 mmHg，遂行介入封堵动脉导管，术后肺动脉平均压42 mmHg。再随访3个月，肺动脉平均压为35 mmHg，继续口服波生坦。术后8个月时，心功能分级改善了2级，6 min步行距离较前增加。Schwerzmann等[21]报道1例房间隔缺损伴双向分流患者，经1年持续性静脉前列环素治疗，心功能分级改善了2级，心导管检查肺动脉平均压从53 mmHg降到32 mmHg，肺血管阻力从8.8 Wood降到2.8 Wood；试封堵发现，肺动脉平均压和肺血管阻力分别下降至20 mmHg和1.3 Wood，遂行介入封堵，术后3个月超声心动图复查肺动脉收缩压由治疗前的110 mmHg降至55 mmHg；术后口服波生坦，中远期随访心功能仍稳定在Ⅰ级。Hoetzenecker等[22]报道1例72岁房间隔缺损伴重度肺动脉高压患者，双向分流，经10个月波生坦治疗后成功行修补术，术后随访肺动脉压仅轻度升高。成革胜等[23]回顾分析靶向药物联合介入封堵治疗的14例先心病合并重度肺动脉高压患者，经波生坦或西地那非靶向治疗，封堵后股动脉血氧饱和度由（90.4±2.7）%升至（93.1±2.2）%（P<0.01），肺动脉收缩压由（104.8±16.5）mmHg降至（82.3±33.9）mmHg（P<0.01），主动脉压由（137.1±14.7）mmHg升至（104.5±18.1）mmHg（P>0.05）。13例封堵术后肺动脉收缩压持续下降至正常水平，1例肺动脉收缩压逐渐上升至90 mmHg，而6 min步行距离较术前增加。

3　展望

以上研究表明，波生坦靶向治疗能改善先心病合并肺动脉高压患者的运动耐量、心功能、血液动力学情况，能降低肺动脉压力、肺血管阻力，甚至能逆转肺血管重塑过程，但许多数据来源于小规模研究，中远期疗效观察较少，需要较大规模的中远期随访的临床随机安慰剂对照试验。波生坦与其他药物联合治疗尤其是联合手术疗法的安全性与有效性仍需进一步探究。

参考文献

[1] Galiè N, Manes A, Palazzini M, et al.Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-topulmonary shunts and eisenmenger's syndrome.Drugs, 2008, 68: 1049-1066.

[2] Dimopoulos K, Inuzuka R, Goletto S, et al.Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary arterial hypertension.Circulation, 2010, 121: 20-25.

[3] Roberts KE, Preston IR.Safety and tolerability of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension.Drug Des Devel Ther, 2009, 3: 111-118.

[4] Galiè N, Manes A, Branzi A.The endothelin system in pulmonary arterial hypertension.Cardiovasc Res, 2004, 61: 227-237.

[5] Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al.Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study.Circulation, 2006, 114: 48-54.

[6] Mehta PK, Simpson L, Lee EK, et al.Endothelin receptor antagonists improve exercise tolerance and oxygen saturations in patients with Eisenmenger syndrome and congenital heart defects.Tex Heart Inst J, 2008, 35: 256-261.

[7] Duffels MG, Vis JC, van Loon RL, et al.Down patients with Eisenmenger syndrome: is bosentan treatment an option?.Int J Cardiol, 2009, 134: 378-383.

[8] Avellana P, Segovia J, Sufrate E, et al.Long-term (5 years) effects of bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension.Rev Esp Cardiol, 2011, 64: 667-673.

[9] D'Alto M, Romeo E, Argiento P, et al.Therapy for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease and Down's syndrome.Int J Cardiol, 2013, 164: 323-326.

[10] Hislop AA, Moledina S, Foster H, et al.Long-term efficacy of bosentan in treatment of pulmonary arterial hypertension in children.Eur Respir J, 2011, 38: 70-77.

[11] Crepaz R, Romeo C, Montanaro D, et al.Long-term results of treatment with bosentan in adult Eisenmenger's syndrome patients with Down's syndrome related to congenital heart disease.BMC Cardiovasc Disord, 2013, 13: 74.

[12] Jing ZC, Strange G, Zhu XY, et al.Efficacy, safety and tolerability of bosentan in Chinese patients with pulmonary arterial hypertension.J Heart Lung Transplant, 2010, 29: 150-156.

[13] 叶卫华, 李伯君, 盛炜, 等.波生坦治疗先天性心脏病相关肺动脉高压的临床疗效.南方医科大学学报, 2014, 34: 1846-1848.

[14] Guo L, Liu YJ, Xie ZL.Safety and tolerability evaluation of oral bosentan in adult congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis.Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2014, 18: 638-645.

[15] McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, et al.Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension.Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174: 1257-1263.

[16] Raposo-Sonnenfeld I, Otero-González I, Blaneo-Aparicio M, et al.Treatment with sildenafil, bosentan, or both in children and young people with idiopathic pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger’s syndrome.Rev Esp Cardiol, 2007, 60: 366-372.

[17] D'Alto M, Romeo E, Argiento P, et al.Bosentan-sildenafil association in patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger physiology.Int J Cardiol, 2012, 155: 378-382.

[18] 薛强, 鲁一兵, 张伟华, 等.波生坦联合西地那非治疗先心病合并重度肺动脉高压的临床研究.昆明医科大学学报, 2014, 35: 54-57.

[19] Dardi F, Manes A, Palazzini M, et al.Combining bosentan and sildenafil in pulmonary arterial hypertension patients failing monotherapy: real-world insights.Eur Respir J, 2015, 46: 414-421.

[20] Ussia GP, Mulè M, Caruso E, et al.Combined endothelin receptor antagonist and transcatheter interventional therapy of patent ductus arteriosus with severe pulmonary artery hypertension.Int J Cardiol, 2007, 116: 427-429.

[21] Schwerzmann M, Zafar M, Mclaughlin PR, et al.Atrial septal defect closure in a Patient with “irreversible” pulmonary hypertensive arteriopathy.Int J Cardiol, 2006, 110: 104-107.

[22] Hoetzenecker K, Ankersmit HJ, Bonderman D, et al.Atrial septal defect repair after a 10-month treatment with bosentan in a patient with severe pulmonary arterial hypertension: a case report.J Thorac Cardiovasc Surg, 2009, 137: 760-761.

[23] 成革胜, 张玉顺, 杜亚娟, 等.靶向药物联合介入治疗先天性心脏病合并重度肺动脉高压的安全性及疗效.心血管外科杂志（电子版）, 2014, 3: 19-22.

（编辑：朱柳媛）

收稿日期：（2015-10-25）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016） 02-0206-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.026

作者简介：戴海龙 主治医师 博士 主要研究方向为心血管疾病的基础与临床诊疗研究 Email: dhlkm@qq.com 通讯作者：张伟华Email: 46944404@qq.com

基金项目：国家自然科学基金（81360037）；云南省自然科学基金（2011FB237）

作者单位：650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院 心内科