慢性阻塞性肺疾病易感基因研究进展

胡大鹏 鲍文华 孙云晖 杨 泽

慢性阻塞性肺疾病易感基因研究进展

胡大鹏1,2鲍文华1※孙云晖1杨 泽3※

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种遗传与环境共同作用所导致的慢性气道炎症性疾病，近年来关于慢阻肺易感基因的研究主要针对COPD的发病机制而展开。目前认为可能的基因包括：α1-抗胰蛋白酶基因、转化生长因子β1基因、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶-9基因、谷胱甘肽S转移酶P1基因、超氧化物歧化酶3和微粒体环氧化物水解酶基因，近年来开展的全基因组相关分析(GWAS)研究亦发现了新的相关易感基因，包括家族序列相似性基因13A基因、解整合素-金属蛋白酶33基因等等，本文将对近年来国内外相关研究进行综述。

慢性阻塞性肺疾病 易感基因 单核苷酸多态性 全基因组相关分析

慢性阻塞性肺疾病是一种以不可逆性气流受限为特征的可防可治的疾病，气流受限多呈进展性[1]，据统计至2020年慢性阻塞性肺疾病将成为造成全球经济负担第五位的疾病。COPD是一种环境和遗传共同作用导致的疾病，现已成为全球第四位的死因，近年来随着全基因组相关分析(GWAS)开展以来，又陆续发现了许多跟COPD发病相关的易感基因及其单核苷酸基因多态性，这些研究都提示COPD是一种多基因共同作用的遗传易感性疾病。慢性阻塞性肺疾病的发病机制至今仍未完全阐明，发病危险因素中最主要的是长期吸烟所导致的气道慢性炎症，而遗传因素也作为重要的因素参与到发病过程中，既往学者已经完成了部分关于慢性阻塞性肺疾病易感基因单核苷酸多态性的研究，随着GWAS的开展，相继将会有更多的易感基因及单核苷酸多态性被陆续报道，本文将对国内外相关研究作一综述。

1.气道炎症相关基因

1.1 肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α) TNF-α作为重要的炎症和免疫反应介质，可参与到气道炎症过程中，TNF-α可增强中性粒细胞外蛋白质的分解，导致肺气肿[2]，Zhang等[3]对TNF-α的多态性现象与COPD相关性的国内外研究作荟萃分析发现，-308G/A(rs1800629)其基因多态性与高加索人群无明显关系，但在亚洲人群中与COPD发病风险增加相关，此外携带AA基因型的个体相比较GA基因型个体患病风险更高。Ozdogan等[4]在一项包括60名男性COPD患者与30名健康吸烟者的研究中发现，在高加索人群中并未发现TNF-α-308-G/A单核苷酸多态性与COPD之间存在相关性。Traigan等[5]在一项包括93名COPD患者、93名健康对照的研究中发现TNF-α-308G/A多态性现象可较低COPD发病风险。Cui等[6]对TNF-α+489G/A的多态性现象与COPD相关性的国内外研究作荟萃分析发现其中A等位基因可能与较高的发病风险具有相关性，这种现象仅在亚洲人群中出现，高加索人群中未能发现这种相关性。Cui等[7]还对TNF-α-238G/A和-863C/A的多态性现象与COPD相关性的国内外研究作荟萃分析,发现-238G/A基因多态性与COPD发病并无明显关联，但Chiang等[8]在台湾人群中发现TNF-α-238G/A(rs361525)多态性现象与COPD发病具有相关性。目前研究结果表明TNF-α基因多态性与COPD易感性相关，但调查结果尚未统一，提示这种关联性具有明显的种族差异。

1.2 转化生长因子-β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1) TGF-β1是一种多功能的细胞因子，通过多种途径参与到气道慢性炎症机制当中，有研究发现TGF-β1可通过诱导小气道纤维化而参与到COPD不可逆性气流受限病理过程。Sugiura等[9]的研究发现刺激人胚胎成纤维细胞可使TLR3的表达增多，人胚胎成纤维细胞分泌TGF-β1增多，进一步通过促进α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达而使成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，细胞外基质蛋白的沉积，提出这可能与病毒感染后气道重塑的发生密切相关。Liu[10]在一项包括219名COPD患者和148名健康人的研究中发现TGF-β1基因的896T/C多态性与COPD发病具有相关性，携带C等位基因的患者具有更高的患病风险，而915G/C多态性与COPD发病无相关性。Guo等[11]对TGF-β1基因多态性与COPD相关性进行了病例对照研究的荟萃分析，结果提示TGF-β1基因与COPD发病并无相关性。Zhang等[12]对TGF-β1基因869T/C和-509C/T多态性现象与COPD发病相关性进行了荟萃分析，结果显示869T/C多态性与COPD发病具有相关性，经分层分析得出这种相关性仅表现在高加索人群中，亚洲人群中没有这种现象，目前阶段各学者的研究结果不尽相同，关于TGF-β1基因多态性与COPD发病相关性的研究仍需进一步扩大样本量或重复验证。

1.3 白细胞介素-1β(Interleukin 1β，IL-1β) IL-1β作为一种促炎性因子，属白细胞介素1亚家族成员,主要由单核细胞和巨噬细胞产生，可参与调节体内各多种炎症反应过程，IL-1β与I型IL-1受体结合后可募集受体辅助蛋白IL-1RAcP,进一步参与信号转导过程,从而参与到炎症网络中,IL-1β对TNF-α促进新生血管形成的效应也具有协同作用。Wang等[13]对IL-1β-511C/T启动子基因多态性与COPD相关性作荟萃分析，发现与杂合子CT相比较，携带纯合子CC与TT者拥有较低的患病风险，提示-511C/T启动子基因多态性现象可降低COPD发病风险，但这一现象仅在亚洲人群中出现，高加索人群中无这种现象。目前关于IL-1β基因多态性与COPD易感性的证据尚不足，仍需要进一步研究验证。

2.蛋白酶失衡相关基因

2.1 α1-抗胰蛋白酶(Alpha1-antityrpsin，α1-AT) α1-AT是由肝脏生成的一种糖蛋白，是目前为止唯一确定与COPD发病相关的基因，α1-AT的主要作用是灭活弹性蛋白酶，与呼吸系统疾病存在诸多关联，如缺乏α1-AT会造成弹性蛋白酶过多分解肺间质连接蛋白，从而使呼吸性细支气管扩张而造成肺气肿，同时严重的α1-AT缺乏也是支气管扩张的重要遗传因素。有学者报道α1-AT的编码基因SERPINA1，其多态性11478G/A中A等位基因突变可能导致COPD发病风险增高，但Quint等[14]对204名COPD患者进行了队列研究结果得出结论，11478G/A多态性与COPD发病风险和患者肺功能下降之间不存在相关性，在单核苷酸多态性方面的研究报道现在尚不全面，尚需大量研究验证。

2.2 基质金属蛋白酶-9(Matrix MetalloProteinase-9，MMP-9) MMP-9是基质金属蛋白酶家族中的一员，主要由中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞等多种细胞分泌，在细胞外基质的降解和组织修复中起到重要作用。MMP-9能分解弹性蛋白和胶原蛋白，破坏肺泡基质成分，使肺泡弹性回缩力下降，肺泡腔扩大，导致气体潴留，参与到肺气肿的病理过程，同时MMP-9在COPD气道重塑的过程中也发挥了关键的作用。Jiang等[15]对包括1533名COPD患者和1530名对照者的研究进行了荟萃分析，发现MMP-9基因-1562C/T多态性与增加COPD患病风险显著相关，但Lee等[16]研究发现，在韩国人群中MMP9-1562C/T多态性可作为COPD遗传易感性的预测标志物，包含T等位基因的基因型相对于野生CC纯合子基因型具有更低的患病风险，目前关于MMP家族的研究均认为MMP9-1562C/T多态性与COPD遗传易感性相关，但仍需进一步研究重复确定。

2.3 去整合素金属蛋白酶33(A Disintegrin And Metalloproteinase 33，ADAM33) ADAM33基因是ADAM家族中的一员，ADAM蛋白有细胞信号转导、细胞融合、细胞间黏附以及金属蛋白酶活性等生物学效应，其金属蛋白酶活性功能会导致肺泡组织结构的损坏，对肺功能指标产生影响，Zhou等[17]对包括2644名健康人和4804名COPD患者的13项研究进行了荟萃分析，结果显示T1，T2，S1，Q-1，F+1和ST+5多态性与COPD易感性存在明显相关性，其中T2，Q-1和ST+5与欧洲人群遗传易感性相关，T1，T2，S1，F+1和Q-1则与亚洲人群COPD易感性相关，目前针对ADAM33的研究已经得出了一些结果，但研究数目相对较少，仍需要进一步研究以确定与发病之间的相关性。

3.氧化应激相关基因

3.1 超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SODs) SODs是唯一具有抗超氧化物自由基活性的蛋白酶超家族，包括铜锌超氧化物歧化酶、锰超氧化物歧化酶和细胞外超氧化物歧化酶，SOD3主要位于细胞外基质，尤其在富含Ⅰ型胶原蛋白的区域及大气道和肺泡间隙中，是肺组织中重要的细胞外抗氧化酶，可减轻吸烟产生的氧自由基对肺组织产生的损害。郭锋等[18]在一项包括114名COPD患者和80名长期吸烟但肺功能正常者的研究中发现，SOD3基因G5774A多态性现象与COPD发病具有显著相关性，5774A等位基因可能是COPD的易感基因，AG和AA基因型与极重度COPD有相关性。夏大庆等[19]等通过对80例COPD患者、80例长期吸烟但肺功能正常者及健康对照者的研究发现，SOD3基因的CG多态性现象可降低COPD的患病风险。目前关于SOD3基因与COPD易感性的研究较少，仍需要进一步试验验证。

3.2 微粒体环氧化物水解酶(Microsomal epoxide hydrolase，mEPHX) mEPHX是一种广泛存在于肺内的生物转化酶，可以催化外源性环氧化物并使其水解，形成水溶性的化合物，是参与到解毒过程的关键物质。导致COPD最关键的病因就是吸烟，而吸烟可产生许多环氧化物，可直接与DNA/RNA蛋白质和脂质结合而产生组织破坏。mEPHX可通过催化解毒作用从而在COPD中起到保护作用，根据其编码区中113His/Try(组氨酸突变为酪氨酸)和139His/Arg(组氨酸突变为精氨酸)多态性可将mEPHX分为四个不同的表型，为别为快基因、常规基因、慢基因和超慢基因[20]。Hui等[21]对包括8259名COPD患者和42883名对照者的24项研究进行了荟萃分析，结果显示mEPHX基因的T113C和A139G多态性与个体COPD易感性具有相关性，而Lee等[22]在丹麦人群中对包括7489名COPD患者和42970名对照者的研究进行荟萃分析，结果提示T113C和A139G多态性与COPD发病风险无关，目前关于mEPHX基因多态性与COPD遗传易感性的研究结果尚未统一，仍需进一步重复试验验证。

3.3 谷胱甘肽转移酶P1(Glutathione S-Trans-ferase P1，GSTP1) 谷胱甘肽转S移酶属Ⅱ相代谢酶，可参与到多种亲电子物质与谷胱甘肽的结合从而将体内毒物的代谢、解毒和排出。GSTP1在呼吸系统中表达多见，其他亚型如GSTA，GSTM1，GSTT1在呼吸系统中则表达不明显。Yan等[23]对10项研究包括1140名COPD患者和1263名对照者进行荟萃分析显示，GSTP1 105Val/Val基因型相对于105Val/Ile和105Ile/Ile基因型具有更高的发病风险，但也有研究指出相反的结论：Yang等[24]对包括1892名COPD患者和2012名健康人的17项病例对照研究作荟萃分析，认为GSTP1 105Val/Ile基因型与COPD发病并无明显相关性，关于GSTP1是否为COPD易感基因，仍需要增加样本量以及更多科学、严谨的研究来证实。

4.其他基因

4.1 维生素D结合蛋白(Vitamin D Binding Protein，VDBP) 维生素D结合蛋白(又称GC蛋白)富含于血清中，具有多种生物功能，大部分是由肝实质细胞分泌，不仅具有清除肌钙蛋白和结合维生素D的功能，还能加强C5对中性粒细胞等炎症细胞的趋化活性。有学者指出，由于COPD患者的全身炎性反应、缺乏营养、皮肤老化等问题影响维生素D的吸收、代谢、合成，导致此类患者普遍存在维生素D缺乏[25]。Jassens等[26]在调研COPD患者维生素D缺乏程度时发现，维生素D缺乏与骨质疏松、骨骼肌能力降低引起的骨折密切相关，而这又会引起呼吸运动受限、呼吸肌障碍、FEV1与FVC降低等一系列改变。Chen等[27]对VDBP多态性现象与COPD相关性研究作荟萃分析得出，GC*1F等位基因可能与较高的发病风险具有相关性，GC*1S与GC*C2等位基因为保护性基因，可较低发病风险，但这一现象仅在亚洲人群中出现，在高加索人群中未能发现这种相关性。目前认为VDBP与COPD存在相关性，同时也证明了其在遗传易感性方面存在种族多样性，是否存在其他突变影响疾病易感性，仍需进一步研究调查。

4.2 血管内皮细胞生长因子-A(Vascular Endothelial Growth Factor-A,VEGF-A) VEGF是目前所知最强的血管内皮细胞选择性促有丝分裂肽和血管生成因子，与受体结合后，可刺激血管内皮细胞增殖和移行、细胞外基质变性，诱导新生血管的形成，在慢阻肺病理过程中，肺血管结构的变化中起到了关键作用，其病理改变在本质上是体内动态平衡的失调，血管刺激因素增强/抑制因素减弱是两者平衡失调，最终引起新生血管的生成。Ding等[28]在中国地区对246名COPD患者和350名健康汉族人进行研究发现，VEGF-A(rs3025030和rs3025033基因多态性)与COPD疾病易感性相关，CG基因型可能为COPD发病危险因素，并认为rs9296092为COPD发病易感基因。Baz-Dávila等[29]对西班牙人群进行了长期随访调查，得出结论rs833070和rs3025020的多态性现象可能起保护作用，可降低COPD疾病易感性，同时认为rs3025020与COPD的进展存在相关性。关于VEGF-A与COPD相关性的报道尚不全面，仍需进一步大样本试验及重复验证来证实二者之间存在明确相关性。

4.3 肺泡表面活性物质相关蛋白-D(Suefactant Protein-D，SP-D) 肺表面活性蛋白D(SP-D)主要由Clara细胞与Ⅱ型肺泡上皮细胞合成并分泌,其生理功能表现为增加肺顺应性和参与免疫反应，SP-D蛋白是胶原凝集家族蛋白的一员，其具有天然免疫功能。此外，SP-D蛋白还能抑制炎症的发生和发展。尤其值得指出的是，SP-D蛋白能够协助机体的免疫系统清除病原体,SP-D蛋白在COPD的发展中具有重要作用,有研究证实SP-D在COPD患者血清中表达水平与正常对照组相比明显升高，提示其可能在COPD发病过程中发挥重要作用。Ou等[30]对192名COPD患者和128名具有COPD高危因素的健康人进行为期3年的随访分析发现，携带SP-D基因G-G-C-C-A单倍型的个体具有较低的患病风险。Issac等[31]通过对63名COPD患者、25名无症状吸烟者和26名健康人研究发现SP-D基因多态性中AA，AG基因型相比较野生GG型具有更高的患病风险，关于SP-D的国内外研究结果尚未统一，仍需大样本的对照试验来验证与COPD之间的关系。

5.结语

COPD为一种遗传与环境共同作用所导致的慢性气道炎症，目前认为炎症相关基因、蛋白酶相关基因、氧化应激相关基因和一些其他类型相关基因与COPD易感性、病情发展、肺功能下降均具有相关性，近年来开展的全基因组相关分析(GWAS)研究亦发现了新的相关易感基因，包括家族序列相似性基因13A基因、解整合素-金属蛋白酶33基因等等，因此对COPD的易感性研究是非常有必要的，应当在我国人群中进行更多的COPD易感性的研究。

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A review on suspected chronic obstructive pulmonary disease genes

(HU Dapeng1,2, BAO Wenhua1*, SUN Yunhui1, YANG Ze3*.

1.Dept.of respiratory, The first affiliated hospital of Jiamusi university, Jiamusi 154003; 2.Internal Medicine, The first affiliated hospital of Jiamusi university, postgraduate, Jiamusi 154003; 3.Beijing hospital and Beijing institute of geriatrics, Ministry of health, Beijing 100730, PR China. Corresponding author:BAO Wenhua, YANG Ze)

Chronic obstructive pulmonary disease is a chronic airway inflammation arise from the interaction of environmental exposures and genetic susceptibility，and major research efforts are underwent to identify genetic determinants and single nucleotide polymorphisms(SNPs) of COPD susceptibility.the genes may be related to COPD include alpha1-antityrpsin、transforming growth gactor-β1、tumor necrosis factor-α、matrix metalloproteinase-9、glutathione s-trans-ferase p1、superoxide dismutase and microsomal epoxide hydrolase,with the development of Geneme-Wide Association Study,some novel genes may influenced COPD were identified ,such as FAM13A and ADAM33.This review try to describe the advances in this field detailedly.

COPD,Susceptibility gene, Single nucleotide polymorphism

1.佳木斯大学附属第一医院 呼吸内科 154003 2.佳木斯大学内科学研究生 154003 3.北京医院 卫生部老年医学重点实验室 100730

国家自然科学基金(81061120527，81370445，81472408)，卫生部公益性研究基金(201302008)和国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01,2015BAI06B03)

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.001

2016-10-30

※为通讯作者