粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的有效性

邱效慧 杨路希 严 祥

※为通讯作者

粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的有效性

邱效慧 杨路希 严 祥※

粪菌移植 溃疡性结肠炎 老年人

目前粪菌移植在溃疡性结肠炎中的治疗普遍受到关注，但关于粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的有效性目前尚无统一定论。对于初治及新诊断的溃疡性结肠炎患者、激素依赖性溃疡性结肠炎患者及对生物或免疫抑制治疗无效的溃疡性结肠炎患者，粪菌移植效果更为显著，且未见严重不良反应。对于免疫功能低下、药物不良反应较大的老年溃疡性结肠炎患者，粪菌移植可能有更好的疗效。因此，在经过大量研究确保其治疗效果的前提下，医生可更好的将粪菌移植应用于临床。

1.粪菌移植

粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)是一种通过重建肠道菌群来治疗疾病的方法。操作方法即把经过处理的健康人的粪便液，灌到患者肠道内。粪便移植历史悠久，早在1700多年前东晋时期，我国的葛洪在其《肘后备急方》中记载了粪液治疗严重腹泻和食物中毒[1]。Eiseman等在1958年报道了对4名药物治疗无效的伪膜性肠炎患者进行粪便保留灌肠，48小时内4名患者临床症状均有所缓解[2]。多年来，因其安全性和有效性尚不明确，目前尚未成为一种广泛的治疗手段。尽管存在这些问题，FMT已经用于治疗越来越多的UC患者。过去的几十年里[3]，FMT开始应用于治疗艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)，即把正常人粪便菌群提取物移植入CDI患者肠道内后，腹泻等临床症状显著改善。此后，FMT逐渐用于一些与肠道菌群失调有关的疾病，如炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)等。

2.溃疡性结肠炎

2.1 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC) 溃疡性结肠炎又称慢性非特异性溃疡性结肠炎或特发性溃疡性结肠炎，是炎症性肠病(In inflammatory bowel disease,IBD)中的一种，发病的年龄段主要在20～50 岁之间，无显著性的性别差异。近年来在世界各地的发病率显著增加[4]，也有部分UC患者老年起病，10%～15%的患者发病年龄可大于60岁[5]。在我国随着老龄化群体的增加，近年来我国老年UC发患者数有增加。发病机制目前尚不明确，认为与多种因素联合作用有关，其中免疫系统紊乱起重要作用。此外遗传因素、环境因素、感染因素、精神因素、饮食因素等均在其发生和发展中起着一定作用。病变主要限于结肠黏膜及黏膜下层，呈连续性弥漫性分布。范围多自肛端直肠开始，逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠。临床症状轻重不一，可有缓解与发作相交替。有些患者仅有结肠症状，也有患者可伴发全身症状，如腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等。部分患者有肠外表现，如关节、肝、胆管类疾病及眼睛、皮肤的损伤。老年UC患者临床表现多见便秘及贫血，可能因为老年人摄入相对少，肠道蠕动功能减弱，肠黏膜炎性反应降低及疼痛反应减退有关系[6]。

2.2 溃疡性结肠炎患者肠道菌群 流行病学研究显示，人类肠道中存在的1000多种细菌组成了庞大的基因团体，这比人类基因多出100倍。这些微生物种群相当于人体的一个器官，它的功能包括消化复杂的碳水化合物、储存能量、免疫功能、保护机体免受病原体的入侵等[7]。肠道微生物中存在对机体有益的优势菌群及在一定条件下对机体有害的条件致病菌。优势菌群主要包括专性厌氧菌，例如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、类杆菌属等。条件致病菌主要包括兼性厌氧菌，如肠球菌、肠杆菌等。另有过路菌及病原菌，正常情况下数量很少，不会致病。当肠道内病原菌超过一定数量时，就会打破菌群平衡，引起疾病。Seksik等研究发现肠道菌群多样性减少及肠道菌群失调与UC的发生有密切关系[8]。另有研究证实UC患者肠道内拟杆菌门及厚壁菌门组成减少，而变形杆菌、放线菌等有所增加[9]。肠道菌群的失调以及肠道清除细菌的功能受损，共同导致了致病菌的侵袭力加强，肠道免疫平衡打乱，局部炎症反应加剧，最终导致UC的发生[10，11]。老年人群自身免疫反应较差，多伴有肠道菌群失调，易出现腹胀、腹泻、便秘等不适[6]，但目前尚无老年UC患者肠道菌群改变的相关研究。

3.粪菌移植治疗溃疡性结肠炎

3.1 溃疡性结肠炎目前的治疗 目前UC的治疗方案主要以抗炎、调节免疫为主，其中氨基水杨酸类(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、糖皮质激素类(glucocorticoid hormones，GCS)等为治疗UC的常用药物。老年UC患者目前治疗药物以氨基水杨酸类为主，激素、免疫抑制剂、生物制剂的使用相对较中青年人少。对激素的疗效同中青年UC患者相似，但激素相关副反应，如骨质疏松发生率较明显[12]。而新兴的微生态制剂为轻度UC患者提供了一种新的治疗策略，但疗效因人而异，而且这些药物长期应用都存在一定的不良反应[13]。对系统的内科治疗无效，合并中毒性巨结肠、肠狭窄、肠梗阻以及癌变等并发症时往往需要进行手术治疗。随着人们对UC肠道菌群变化研究的深入，益生菌、益生元、牛初乳等开始应用于UC患者，来维持肠道菌群的稳态[14]。这些治疗方法让人们开始关注FMT，特别是内科治疗无效或无法耐受外科手术以及无手术指征的患者，FMT是一种可供选择的方案。

3.2 粪菌移植较好的安全性 Sachin Kunde等首次[15]对轻至中度溃疡性结肠炎的9名患者进行了5天的粪菌移植。其中7名患者在经过1周治疗后临床症状缓解，6名患者的疗效可维持1月。个别患者有轻度腹胀、轻度腹泻、低热等症状并可自愈，余无严重并发症发生。此外，一项Meta分析显示[16]，25项研究中(2个随机对照试验，15个队列研究和8个案例研究)，包括234例UC患者，65.28%(126/193)的患者症状好转，41.58%(84/202)患者达到临床缓解，治疗后所引起的不良反应多较轻并且可以自愈。11项研究[17]中(2项随机对照试验，1项开放性病例对照研究，8个队列研究)共有133例UC患者被纳入分析，其中30.4%的患者经FMT治疗后达到临床缓解。亚组分析显示，多次FMT(>1次)后临床缓解率为28.9%，单次FMT后临床缓解率为28.2%，表明单注与多次进行FMT无明显差异。所有患者经FMT治疗后仅有轻度腹痛、腹胀、腹泻、呕吐、低热等症状，可自行缓解。因此，FMT是一种比较安全的治疗手段，未见严重不良反应。

3.3 FMT对UC患者的疗效分析

3.3.1 对于难治性UC患者和新发病例有较好疗效：Moayyedi[18]等对75例中度UC患者进行了研究，随机分为试验组及对照组，试验组使用大量粪菌液灌肠，对照组使用生理盐水灌肠，进行了每周1次，连续6周的灌肠治疗后，试验组的临床缓解率为23.6%，对照组的临床缓解率为5.4%。同时发现病程≤1年的患者临床缓解率明显高于病程>1年的患者，说明FMT对于新发病例有较好疗效。任荣荣等[19]对7例活动期UC患者行内镜下FMT治疗，1例行3次FMT，1例行2次FMT，5例行1次FMT，随访1～7个月。7例患者经FMT治疗后临床症状和炎症指标均有所好转，包括大便次数减少、血便改善或消失、腹痛缓解、体重增加、C反应蛋白及血沉降低等。部分患者有一过性低热，轻度腹泻、轻度腹胀等症状，可自行缓解。因此FMT对治疗活动期UC有一定的应用前景，特别是对难治性UC患者和新发病例有较好的疗效和安全性。

3.3.2 对于激素依赖性UC患者同样有效：有些UC患者起初应用激素有效，一旦激素减量或停用激素，临床症状就会复发，这种被称作为激素依赖型UC。应用激素存在许多副作用，如感染、高血糖和骨质疏松等。对于这类患者维持无激素缓解是一个关键的治疗目标。对于激素依赖型UC的患者，FMT是否有效？Cui等对激素依赖性UC患者进行了研究[20]，分析了服用泼尼松(维持剂量最低每天10mg)的UC患者，结果显示14例患者中有8例(57.1%)患者接受FMT治疗后临床症状缓解且可停用激素，4例(28.6%)患者在随访过程中保持长期缓解(3～18个月)。研究表明对于这些可停用激素的患者，FMT治疗后肠道菌群组成产生较大的改变，且更倾向于粪便供体的菌群组成。因此，FMT对激素依赖性UC的患者有一定的疗效。

3.3.3 可治疗对于生物/免疫治疗无效的患者：Mihaela Laszlo等人近期使用FMT治疗了5例中-重度溃疡性结肠炎的患者[21]，这些患者对生物或免疫抑制治疗均无效。结果5位患者均达到至少10个月的临床缓解，且内镜下的病变有所改善。2例患者在粪便移植后10～12个月后再次出现腹泻、血便，经过使用生物或免疫抑制剂后仍然可产生疗效。因此FMT对多次复发且对生物或免疫抑制治疗效果欠佳的患者有一定的应用价值。

4.不足与展望

一项双盲随机对照实验[22]研究了FMT在UC中的治疗效果。48名轻度至中度活动性的UC患者，分为异体粪菌移植(FMT-D)及自体粪菌移植(FMT-A)对照组，经2次FMT治疗后未达到临床缓解及内窥镜下病变的改善。Kump等[23]对常规治疗无效的6例慢性活动性UC的患者进行了FMT治疗，结果患者的临床症状仅在开始的2周内有所缓解。Angelberger等[24]对5例仅接受抗生素及益生菌药物治疗的中-重度UC患者进行了12周的FMT治疗，结果显示2例患者在治疗后症状加重，仅1例有积极的临床反应。DeLeon等[25]报道了1名UC患者，在FMT之前处于长期缓解期达20余年，未接受免疫抑制剂及美沙拉嗪治疗，因出现CDI后给予FMT治疗，导致炎症复发，因此强调选择FMT方式治疗UC时应慎重。

FMT的疗效受到多种因素的影响，如粪便用量、供者选择、移植方式、移植前肠道的处理、移植次数、菌液配制方法、基线治疗方式、捐赠者、适应症等[26～28]。由于目前粪便移植疗法缺乏统一标准及大样本的随机对照实验，研究结论各有不同且差异较大。目前国内对于FMT治疗UC的研究较少，不同的地域、人种、性别、年龄及疾病阶段的人对于FMT治疗效果可能各异。因此，需要更多的设计合理的、大规模、多中心的随机对照试验来验证FMT对于UC的治疗效果及安全性，特别是对于老年UC患者群体，需要更安全、更有效、更少副作用的内科保守治疗方法，因此FMT在UC的治疗中有较广阔的前景。

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兰州大学第一医院 老年病科 730000

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.037

2016-11-17