VEGF对青光眼术后滤过泡瘢痕化影响的研究进展

戴梦娇 盘如刚

※为通讯作者

VEGF对青光眼术后滤过泡瘢痕化影响的研究进展

戴梦娇1，2盘如刚2※

青光眼属于眼科常见疾病，目前临床主要采用手术疗法对其进行治疗，滤过性手术就是治疗青光眼的常见手术类型之一。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中发挥重要的调节作用，临床实践经验证实，其在青光眼术后滤过泡瘢痕化形成中占据核心地位。立足于VEGF生物学特性，对青光眼术后滤过泡瘢痕化形成进行分析和研究，能够为相关防治工作提供一定思路。

青光眼 滤过泡瘢痕化 VEGF

目前，临床治疗青光眼主要采用手术疗法，采用滤过性手术方法的主要目的是为了建立永久性通道，从而将房水顺利由前房引至结膜下，并形成一定的滤过泡，达到有效降低眼压的目标[1]。但是，术后恢复过程中，很容易形成滤过泡瘢痕，不仅制约临床治疗效果，同时对患者身心健康具有显著影响。权威研究显示[2]，血管内皮生长因子(VEGF)能够对术后滤过泡瘢痕化形成产生一定的阻碍作用，现对其研究进展进行综述。

1.青光眼术后滤过泡瘢痕化

青光眼患者实施滤过性手术治疗后，比较容易出现滤过泡瘢痕，此种现象属于生物学过程，不仅发生、发展机制比较复杂，同时多种细胞因子共同参与其过程[3]。一般情况下，青光眼手术后3天，会在伤口边缘位置产生一定的新生血管，并形成由纤维细胞组成的肉芽。而术后5天后，这些肉芽可逐渐生成胶原纤维，并且随着时间的推移，胶原纤维会不断增加，并转换成肌成纤维细胞。这个过程中，毛细血管功能往往会发生退化，而新的肉芽组织则可转变为瘢痕，从而形成滤过泡瘢痕[4]。在上述细胞转化过程中，细胞因子发挥核心作用。这是由于青光眼滤过手术可造成血管损伤，若有房水流出，则可在局部产生大量生长因子，并分布较多的炎性细胞因子，如TGF-β1，TGF-β2，PDGF-A，PDGF-B，M-CSF，IL-1，IL-2，IL-6等[5]。

上述炎症介质大量出现后，能够对炎症细胞产生显著作用，主要体现在促进其局部趋化上。与此同时，还可对其产生较强的刺激作用，进而导致纤维细胞增殖现象。权威医学文献通过研究表明[6]，机体创伤修复过程中，TGF-β可在其中发挥比较关键的作用，即把控和调节作用。TGF-β因子是青光眼患者术后修复中的主要启动因子，其致纤维化效果比较强。国外学者将TGF-β2特异性抗体CAT-152分离出来，并将其利用在抑制TGF-β2因子生长中，一定程度上可显著降低人眼青光眼滤过术后形成瘢痕的概率[7]。此外，很多学者通过研究认为，TGF-β因子在具有促纤维化效果的基础上，还具备一定的抗炎作用，在小鼠实验中发现，若将新生小鼠的TGF-β基因移除，则小鼠将很快死亡。由于临床相关试验欠缺有效性，为此今后的研究方向应为寻找更强特异性的抗滤过泡纤维化靶点。

2.血管内皮生长因子(VEGF)

2.1 血管内皮生长因子(VEGF) 由青光眼手术操作所引起的组织创伤，能够参与到新生血管、纤维组织修复中，其中当以新生血管修复最为重要。创伤早期时，肉芽组织形成的同时也会发生一定的炎症反应，无论是肉芽组织形成、炎症反应，还是瘢痕形成过程，均无法忽视内皮细胞的积极参与。VEGF属于血管生成最为关键的调控因子，其调控方向普遍为正向，能够显著作用在患者血管内皮细胞中，并对内皮细胞功能产生一定影响，从而有效促进内皮细胞分裂、增殖[8]。与此同时，VEGF能够在患者体内产生较强的诱导作用，进而不断促进血管形成。基于上述分析认为，正是由于VEGF的效果与作用，使其在阻碍滤过泡瘢痕化中的作用不断被医学工作者们所认可，并受到广泛的关注与重视。

2.2 血管内皮生长因子(VEGF)生物特性分析 血管内皮生长因子上现阶段医学领域广泛认可的血管生成因子，其是目前为止活性最强的血管因子，且其专属性能也最高。1989年，国外医学专家Connolly在垂体滤泡细胞(正常状态下)中将血管内皮生长因子分离出来，属于一种碱性蛋白物质，其相对分析质量达到4.5万，并且能够与肝素进行有效结合，同时能够参与到多种细胞的活动及血管生成表达中[9]。权威文献研究结果显示，人体VEGF基因主要位于染色体6p21中，并且主要由外显子、内含子组成，其基因序列全长达到28kb，相对分子质量则在3.4～4.5万之间[10]。VEGF的编码产物主要为同源二聚体糖蛋白，不仅耐酸作用超强，同时具备较强的耐热性能。

VEGF含量丰富，其受体VEGFR具有较强的特异性，属于膜受体范畴，其亲合力比较高，是一种性质比较特殊的跨膜镶嵌类蛋白物质，可将其分为三个部分，一是胞外区，二是跨膜区，三是膜内区。现阶段，科学已知领域认为VEGF主要包括三个受体，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，此三个受体中，VEGFR-2受体主要参与到新生血管形成、发展中[11]。VEGF不仅能够有效促进内皮细胞增殖，还能快速提高患者小静脉自身的通透性，并在间质胶原酶表达中发挥一定的诱导作用。相关试验结果证实，血管内皮生长因子在损伤、愈合、瘢痕形成等病理过程中，可出现过量表达现象，一定程度上可对血管内皮功能造成影响，但是此种影响远不及其对内皮细胞功能的正面影响作用。

3.血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂在抗滤过泡瘢痕形成中的应用

3.1 应用效果分析 血管内皮生长因子(VEGF)属于单克隆抗体，能够与绝大多数异构体进行高效结合，从而产生较强的抑制作用[12]。大量临床研究实验结果证实，通过玻璃体内注射VEGF拮抗剂治疗视网膜黄斑水肿临床效果显著，且能够在滤过泡形成中发挥较强的作用，从而不断延长滤过泡(实验性质)本身的存活时间。

3.2 应用时机分析 权威研究结果显示，青光眼滤过术患者术后，组织可快速进行自我修复，因此术后及时进行科学干预，能够为建立滤过通道提供一定的便利条件，是控制术后瘢痕形成的核心所在[13]。由于术后3～5天内患者往往处于急性炎症反应器，因此大量不良因子会产生负面作用，并对新生血管形成产生制约。兔眼滤过术试验表明，术后1天VEGF表达作用增强，1周内逐渐开始达到高峰状态，并在其后作用不断减弱。基于上述分析，术后早期对炎症反应进行科学调控，能够减少胞生长瘢痕化形成，病促进新生血管生长。

3.3 注射剂量 目前，血管内皮生长因子注射方式主要为玻璃体内注射，鉴于此种注射方式在研究药代动力学中存在一定局限性，因此关于注射剂量的研究往往集中在动物试验中，是一种经验性用药表现[14]。现阶段，人眼玻璃体注射剂量尚未完全统一，应控制在1.00～1.25mg左右，并且最好每隔4周注射1次，能够取得比较满意的临床疗效。

4.小结

目前，国外相关研究机构及医学工作者主要将青光眼术后抗瘢痕研究作为重点课题，从而不断提高青光眼滤过手术的操作成功率。随着科学技术的发展，分子生物技术不断被应用到临床，在抗瘢痕形成中发挥巨大的作用。血管内皮生长因子(VEGF)相关研究不断深入，应从其分子水平入手，加大研究深度和广度，是未来青光眼滤过手术的主要方向。

1 张怡,蒋妹乐.雷珠单抗对新生血管性青光眼患者血清、房水IL-6及VEGF水平的影响[J].中国生化药物杂志,2016,36(2):151-153.

2 师留坤，杨瑾.抗VEGF药物辅助治疗新生血管性青光眼[J].国际眼科纵览,2015,39(6):376-381.

3 王飞，王理论.新生血管性青光眼患者药物联合小梁切除术的安全性分析[J].国际眼科杂志,2016,16(5):837-840.

4 吴平，李平华.VEGF抑制剂在新生血管性青光眼治疗中的应用[J].国际眼科杂志,2015,15(11):1899-1901.

5 赵军,胡莲娜,罗灵，等.抗VEGF治疗在新生血管性青光眼治疗中的应用[J].中国中医眼科杂志,2015,25(2):118-120.

6 谢静，曾祥云.VEGF、EPO与新生血管性青光眼[J].赣南医学院学报,2015,35(2):321-324.

7 左华欣,王涛,王华.抗VEGF药物在新生血管性青光眼治疗中的应用[J].国际眼科纵览,2014,38(6):425-428.

8 Zhang Xiulan Zhou Minwen.Neovascular glaucoma： challenges we have to face[J].中华医学杂志：英文版,2014,127(8):1407-1409.

9 蒋磊.抗VEGF药物在视网膜血管性疾病围手术期的应用[J].中华实验眼科杂志,2014,32(3):274-277.

10 叶倩.VEGF对青光眼术后滤过泡瘢痕化影响的研究进展[J].眼科新进展,2011,31(12):1190-1193.

11 李莉,刘升强,王帅，等.血清及房水中VEGF、IL-6水平与新生血管性青光眼的相关性研究[J].临床眼科杂志,2011,19(6):490-493.

12 宋丹,刘庆淮,王桂云，等.基质细胞衍生因子-1α在增生性糖尿病视网膜病变继发新生血管性青光眼中的作用[J].中华眼底病杂志,2010,26(6):548-551.

13 白玉星,李静，田立艳，等.新生血管性青光眼血清及房水IL-6、PEDF、VEGF水平变化[J].临床合理用药杂志,2015,8(7):171-172.

14 蔺晓慧,云丽霞,李兰根.PDR病变患者玻璃体内VEGF水平与玻璃体切除术后VH的相关性分析[J].浙江临床医学,2013,15(4):503-504.

1.西南医科大学 眼科 646000 2.雅安市人民医院 眼科 625000

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.038

2016-9-26