急性间歇性卟啉病1例并文献复习

邱琼琼　张　齐　高　林　杨伟民

郑州大学第一附属医院　郑州　450052

急性间歇性卟啉病1例并文献复习

邱琼琼张齐高林杨伟民△

郑州大学第一附属医院郑州450052

【关键词】急性间歇性卟啉病；神经病变；腰背痛

卟啉病是先天或后天性卟啉代谢紊乱引起的一类疾病。临床上卟啉病分为两种类型，一类为红细胞生成性血卟啉病，按生成血卟啉的不同，又分为原卟啉型、尿卟啉卟型和粪卟啉型；另一类为肝性血卟啉病，临床主要包括急性间歇型卟啉病(AIP)，也叫瑞典型；迟发性皮肤型卟啉病(PCT)，也叫红细胞生成素性；混合型，也叫南非型及遗传性粪卟啉型。以AIP最多见。现将我院收治的1例急性间歇性卟啉病报道如下。

1临床资料

1.1病史资料患者，女性，27岁。因"腰痛65d，发作性四肢抽搐48d，四肢无力8d"于2015-05-17入院。患者于2015-03-13日无明显诱因出现腰背部疼痛，呈持续性痛，疼痛性质不明，无恶心、呕吐，无腹痛、血尿等，当地医院尿常规示：尿胆红素++，给予口服药物治疗后症状缓解。间隔1周后再次出现腰背部疼痛，特点同前，当地腹部B超检查诊断为泌尿系结石，按"泌尿系结石"给予内科保守治疗，症状稍缓解。48d前患者起床时突发四肢抽搐伴意识丧失，持续数分钟缓解，入院行头部CT平扫：未见异常；头部MRI：双侧额顶叶皮层较对称异常信号，考虑可逆性后部脑病综合征；脑电图：中度异常；腹部及盆腔CT：肝内微小囊肿可能，余全腹平扫未见异常。胸部CT：左肺下叶背段炎症。电解质：NA126.9mmol/L。按"癫痫"住院治疗8d，抽搐未再发作。院外继续口服丙戊酸钠缓释片。37d前再次出现腰痛，行腰部MRI：L5/S1椎间盘变性稍膨出，给予口服中药治疗，症状缓解不明显，间断出现恶心、呕吐，期间仍有间断痫性发作，转入我院，查电解质：钾3.10mmol/L；血乳酸：空腹：乳酸2.7mmol/L，运动10min：乳酸3.2mmol/L，休息10min：乳酸3.5mmol/L；肌酶谱：乳酸脱氢酶343U/L，α-羟丁酸脱氢酶295U/L，血尿常规、肝肾功、脑脊液相关化验检查、甲功三项、传染病四项等未见明显异常。颅脑MRI：双侧大脑半球脑沟及脑裂稍增宽加深；颈椎+胸椎MRI、BAEP+MEP：未见明显异常。给予营养神经、对症支持治疗后好转出院。8d前无明显诱因出现右上肢无力、活动不灵活，尚可抬起、握持，7d前出现左上肢远端无力、活动不灵活，6d前出现双下肢无力，蹲起困难，当地医院给予输液治疗(具体不详)后四肢无力进行性加重，4d出现发声无力、音调减低，自觉呼吸费力，3d前出现谵妄伴幻觉，收入我科。患者发病来神志清，精神差，纳差，睡眠欠佳，4d前留置尿管，大便干燥。

1.2入院体格检查体温37.0 ℃，脉搏144次/min，呼吸42次/min，血压166/110mmHg。神志清晰，急性面容。双侧面颊部可见色素沉着样皮疹。全身浅表淋巴结未触及肿大。甲状腺无肿大，无压痛、震颤、血管杂音。双肺呼吸音较弱，未闻及明显干湿啰音。心脏无异常。腹平软，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未及，Murphy征阴性，肾区无叩击痛。肠鸣音较弱，2次/min。神经系统体检：高级智能活动正常。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏。余脑神经未见明显异常。四肢肌张力减低。双上肢肌力1级，双下肢肌力2-级。四肢腱反射减弱(+)。深浅感觉检查配合不良。共济检查不能配合。双侧Babinski征阴性，颈软、无抵抗，脑膜刺激征阴性。

实验室相关检查：血常规：白细胞数25.8×109L-1红细胞4.45×1012L-1；血红蛋白132.0g/L；血小板总数173×109L-1；中性粒细胞82.9%。尿常规：胆红素(+)。电解质：钾3.27mmol/L，钠133mmol/L，氯93.5mmol/L。肝功能：谷丙转氨酶46U/L，谷草转氨酶51U/L。肾功能、凝血功能、甲功三项等未见明显异常。心电图示：窦性心动过速。心脏彩超：未见异常。肝胆胰脾彩超：肝内强回声(考虑肝内胆管结石)。

1.3诊疗经过患者病情进行性加重，入院第2天出现呼吸困难、咳嗽无力，给予气管插管、呼吸机辅助呼吸。追问病史患者既往日光过敏。住院期间复查尿常规：尿胆红素波动于(+)～(+++)。考虑患者血卟啉病可能性大。给予尿液日光曝晒30min后，尿色明显变深。予以高糖饮食、输注悬浮红细胞、抑酸、营养神经、补充电解质等治疗。因本院无检测尿卟啉原条件，外院检测结果回示：尿卟啉阳性(+)，确诊急性间歇性血卟啉病。经上述治疗，患者症状逐渐好转，自主呼吸能力恢复，四肢肌力恢复至约2级。2月后随访：患者一般情况可，饮食、睡眠、二便可，未再出现癫痫发作，颅神经无异常，双上肢近端肌力4+级、远端肌力3级，双下肢肌力4级、搀扶下可行走。仍有月经期间尿色稍变深。现仍口服营养神经药物(甲钴胺、神经妥乐平)，配合康复锻炼。

2讨论

2.1卟啉病概述卟啉病是由血红素生物合成途径中特异性酶缺乏所指的一种卟啉代谢紊乱性疾病。卟啉(源自古老的希腊语porphura，意为紫色素)，是亚铁血红素的主要前体物质，而亚铁血红素是血红蛋白、肌红蛋白、过氧化氢酶、细胞色素P450等的基本组成成分[1]。AIP是由于胆原脱胺酶(PBG脱氨酶)活性缺乏所致的常染色体遗传病，是肝性卟啉病中最常见、最典型、最严重的一种[2]。

AIP的发病机制主要是由于体内D-氨基酮戊酸(ALA)合成酶活性增高及卟胆原(PBG)脱羧酶缺乏，以致PBG不能正常代谢而在体内积聚；血红素合成减少，又反馈作用是δ-氨基酮戊酸(ALA)合成酶活性增加，结果ALA和PBG产生增多，其增多可通过直接或间接机制在神经传递功能中起毒性作用，进而引起本病的发作[3]。目前关于卟啉致神经病变主要有两种假说：(1)卟啉类及其前体物质过度积聚直接对神经组织产生毒性损害；(2)由于血红素生物合成途径中相关代谢酶缺乏导致血红素生成减少，从而引起细胞能量来源减少导致轴突退化[4]。

2.2临床表现急性间歇性卟啉病具有临床表现的高度多样性，而且高达90%的杂合子一生中可无任何症状[1]。AIP临床特征主要包括：反复腹痛、抽搐、周围神经损害、自主神经功能紊乱、尿紫质体阳性、低钠血症、肝功能损害等，并有家族史。有报道认为，大多数急性间歇性卟啉病患者急性发作期的表现主要为腹痛、中度的中枢神经系统症状、自主神经功能紊乱而并无周围神经病变和局限的中枢神经系统病灶[5]。有报道发现AIP患者较对照组患结膜黄斑、翼状胬肉的患病率分别高达8倍、2倍。

现将AIP的临床特点[4-7]归纳如下：(1)女性好发，起病常在20～40岁，15岁之前和60岁以后极为罕见。本病例为青年女性，27岁。(2)发病常见诱因：药物、感染、饥饿、呕吐、精神刺激、激素波动，如月经、妊娠、产后等；药物，如磺胺、避孕药、利福平、苯妥英钠、奥美沙坦、苯巴比妥、安定、氨基比林、安替比林、安乃近、麦角制剂、甲基多巴、氯霉素、镇痛新等。该患者首次发病时诉无明确诱因，但患者第二次以痫性发作后给予口服丙戊酸钠治疗。(3)尿液颜色改变：急性发作时，部分患者可发现轻度贫血，尿常规检查尿色深，多呈红色，有些患者新鲜尿色正常，但经日光曝晒30min后，则转化为红色，尿胆红素阳性。追问该患者病史，发病时确有尿颜色较深，给予患者尿液日光曝晒后尿液颜色进一步明显加深，但未出现典型的酒红色。(4)皮肤改变：主要有日光照射后皮肤出现水泡、色素沉着、结痂，皮肤黑变、多毛等。该患者既往日光过敏史，体检可见双侧面颊部色素沉着样改变。(5)临床症状：AIP的临床症状以腹痛和神经精神症状为主，后者可累及中枢、外周、植物神经系统。①腹痛：是AIP患者最常见的一种症状，其特点是比较疼痛较弥散且严重，常伴有消化系统其他症状，如恶心、呕吐、腹肌紧张、便秘等。该患者无典型腹痛症状，与大多数AIP患者不同，其主要为反复腰背区疼痛，但相关检查未见明显异常，考虑仍为该症状的一种表现形式。②神经精神症状：中枢神经系统症状：包括意识障碍、癫痫、焦虑、失眠、抑郁、幻觉等。癫痫的发病率可高达5%，通常由低钠血症或者不恰当的用药引起。③周围神经系统症状：以运动症状为主，表现为肌无力肌痛，多呈对称性起于双上肢近端，脑神经较少累及。如治疗不及时，上述症状可进行性加重致四肢瘫痪或累及延髓肌，需呼吸机辅助通气，严重者可导致死亡。感觉症状相对少见但亦存在，可表现为神经痛、远端感觉缺失、近端肢体穿“泳衣”感。在急性发病期，腹痛常伴有一过性的肢体感觉症状，如感觉异常、感觉减退、神经痛。④植物神经症状：包括心动过速、心律不齐、高血压、尿潴留、低热等。该患者具有典型的神经精神症状，变现为谵妄、幻觉等。第2次发病以癫痫全身性大发作形式起病，并间断发作，后出现对称性进行性四肢无力，逐渐加重并累及呼吸肌。患者偶有意识淡漠、呼吸机应用后感觉查体配合不良，可疑四肢末端感觉减退。发病患者存在便秘、心动过速、恶心等自主神经功能紊乱表现。(6)低钠血症：发病率高达30%，可能是由于胃肠道丢失过多或下丘脑功能受损、抗利尿激素分泌异常所致。该患者发病来电解质示反复的低钠血症。(7)肝功能损伤或黄疸：易误诊为肝炎或肝硬化。该患者存在轻度肝功能异常，无黄疸。

2.3诊断和鉴别诊断

2.3.1血卟啉病的诊断需综合临床表现及相关的辅助检查[4，6-9]：①生化检查：尿液检测：ALA、PBG、尿卟啉明显升高；血清、粪便：卟啉类物质轻度增高或正常。②基因和酶学检查：基因：羟甲基胆红素合成酶基因，定位于11q23.3。酶学：PBGB缺乏，其水平约为正常范围的50%。③神经肌肉电图：无特异性表现。较典型的是运动神经复合肌肉动作电位幅度减低而传导速度相对保留；相对于运动神经，感觉神经损害存在但程度较低；肌电图提示广泛的神经末梢电位呈去神经化表现，近端肢体为著。以上结果提示AIP患者神经损害以运动神经轴突损害为主。④影像学表现：血卟啉病致神经系统MR表现的机制尚不明确，可能是短暂性高血压或脑血管痉挛的原因。血卟啉病并发神经系统损害患者的MR表现具有一定的特征性，表现为两侧额叶、顶叶、枕叶皮层及皮层下白质小斑片样长T1、长T2信号影，FLAIR像病变呈较高信号。病变常为多发、对称性分布。文献报道提示AIP颅内神经系统病变常为可逆性。

2.3.2鉴别诊断：由于本病发病率低、较罕见，无特异性临床表现，误诊率高，做好鉴别诊断及其重要。①急腹症：急性间歇性腹痛发作时，常被误诊为急性阑尾炎、急性胰腺炎、消化性溃疡、胆石症、泌尿系结石等。急腹症由各自的临床特点，AIP腹痛发作时常伴有尿液颜色的改变，应注意观察及鉴别[7]。②症状性卟啉病：为肝脏疾病、结缔组织病、血液病、药物应用等引起。症状性卟啉病以粪卟啉为主，尿卟啉不显著，卟啉前体不增多，尿PBG阴性[9]。③吉兰-巴雷综合征：神经传导研究表明前者以轴突损害为主，而后者多为脱髓鞘病变[1]。误诊率较高，应结合临床变现及辅助检查注意鉴别。④颅内病变：颅内感染等，但影像学及脑脊液检查结果不支持，且AIP患者脑部多见可逆性后部白质病变。

2.4治疗与预后AIP患者的治疗以预防为主，急性发作期主要包括支持疗法和对症处理。一旦确诊卟啉病，对症治疗应立即实施[10]。应避免加重病情的药物应用，注意维持水电解质平衡，以免诱发癫痫[4]。

经静脉应用血红素治疗源于1971年，是一种针对AIP的有效的特异性治疗[11]。该治疗可以减低ALA和PBG水平，促进神经病变的恢复。早期应用可以缩短住院时间、减轻神经病变症状。有报道称短疗程的血色素治疗可以缩短病程并减低神经损害，一旦血色素中断，卟啉水平可反弹。长疗程的血色素治疗对于慢性病程的患者其有效性尚不明确[12]。AIP未来的治疗方向是利用运载体，将有针对性的质粒或重组腺病毒相关载体与肝脏特异性增强或促进物质结合，将HMBS(合成酶基因)导入肝脏细胞内。值得高兴的是，该方法在小鼠模型中的应用已显示出神经保护作用[13-14]。肝性血卟啉病少数发作与妊娠、月经周期有关的患者，一般预后良好[7]。伴有神经症候群的预后不良，患者常在一次急性发作中死于上升性瘫痪或呼吸机麻痹，病死率为15%～20%[9]。

3总结

急性间歇性卟啉病较为罕见，临床表现多样，主要包括腹部症状、神经精神症状和皮肤损害三大类。其诊断需结合临床表现及相关辅助检查，必要时可行基因检测以明确诊断。该病误诊率高，临床医生应提高警惕。目前该病尚无特异性治疗，以对症支持治疗和预防复发为主。早期诊断、早期治疗可缩短住院时间、改善预后。

4参考文献

[1]LinCS，KrishnanAV，LeeMJ，etal.Nervefunctionanddysfunctioninacuteintermittentporphyria[J].Brain，2008，131(Pt9)：2 510-2 519.

[2]陈灏珠.实用内科学[M].北京：人民卫生出版社，2005：1 009-1 010.

[3]侯洪涛等.急性间歇性血卟啉病1例误诊分析[J].临床荟萃，2011，26(18)：1 643-1 644.

[4]LinCS，LeeMJ，ParkSB，etal.Purplepigments：thepathophysiologyofacuteporphyricneuropathy[J].ClinNeurophysiol，2011，122(12)：2 336-2 344.

[5]MustajokiP，NordmannY.EarlyadministretionofHemeArginateforacuteporphyricattacks[J].ArchInternMed，1993，153(17)：2 004-2 008.

[6]肖佩荣，陈芷若.卟啉病性脑病MR弥撒加权成像的病例报告[J].国外医学内科学分册，2003，30(7)：319-320.

[7]庞军，戴世鹏，戴景儒.急性间歇性血卟啉病发神经系统损害的MRI表现[J].实用放射学杂志，2012，28(11)：1 685-1 688.

[8]AggarwalA1，QuintDJ，LynchJP.MRimagingofporphyricencephalopathy[J].AJRAmJRoentgenol，1994，162(5)：1 218-1 220.

[9]沈稚舟.血卟啉病//陈灏珠.实用内科学[M].11版.北京：人民卫生出版社，2001：1 009-1 014.

[10]ThunellS，HarperP，BrockA，etal.Porphyrins，porphyrinmetabolismandporphyrias.Ⅱ.Diagnosisandmonitoringintheacuteporphyrias[J].ScandJClinLabInvest，2000，60(7)：541-560.

[11]BonkovskyHL，TshudyDP，CollinsA，etal.Repressionoftheoverproductionofporphyrinprecursorsinacuteintermittentporphyriabyintravenousinfusionsofhematin[J].ProcNatlAcadSciUSA，1971，68：2 725-2 729.

[12]KuoHC，LeeMJ，ChuangWL，etal.Acuteintermittentporphyriawithperipheralneuropathy：Afollow-upstudyafterhematintreatment[J].JNeuroSci，2007，260(1/2)：231-235.

[13]UnzuC，SampedroA，MauleónI，etal.Porphobilinogendeaminaseover-expressioninhepatocytes，butnotinerythrocytes，preventsaccumulationoftoxicporphyrinprecursorsinamousemodelofacuteintermittentporphyria[J].JHepatol，2010，52(3)：417-424.

[14]YasudaM，BishopDF，FowkesM，etal.AAV8-mediatedgenetherapypreventsinducedbiochemicalattacksofacuteintermittentporphyriaandimprovesneuromotorfunction[J].MolTher，2010，18(1)：17-22.

(收稿2015-11-12)

·护理体验·

通讯作者：△杨伟民，主任医师，教授，E-mail：weiminyanghn@163.com

【中图分类号】R589.8

【文献标识码】D

【文章编号】1673-5110(2016)10-0129-03