结核病患儿初次抗结核治疗致肝损害的临床分析

任红梅, 杨雪, 吴颖, 李迎春, 田菲菲, 王影



临床研究

结核病患儿初次抗结核治疗致肝损害的临床分析

任红梅, 杨雪, 吴颖, 李迎春, 田菲菲, 王影

目的 探讨初治结核病儿童应用抗结核药物出现肝功能异常的易发因素及治疗方法。方法 2008年3月至2014年5月在沈阳市胸科医院收治住院的初治结核病患儿中，应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺抗结核治疗后2周至3个月内出现肝损害36例。14例(38.89%)患儿有诱发肝损害的高危因素，其中患儿同时应用其他类药物12例，轻度营养不良1例，丙肝病毒携带者1例。分析36例临床资料，总结其临床特点、治疗方案、治疗转归。结果 36例结核病患儿，接受抗结核初治治疗方案后，均出现不同程度肝损害(急性肝炎型23例、急性瘀疸型5例、混合型8例)。予调整个体化抗结核治疗方案，停用可能致肝损害药物(阿奇霉素、红霉素、解热镇痛药、头孢类抗生素等)后，36例患儿均完成结核病治疗疗程，治愈结核病。结论 诱发儿童肝损害的初治结核药物中以利福平、吡嗪酰胺为首。联合应用其他类药物治疗或伴营养不良、肝原有疾病等，会增加结核药致肝损害的风险。停用可能致肝损害药物，针对肝损害不同程度，予保肝治疗，选用异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、链霉素等抗结核药物，予个体化抗结核治疗方案，以达到减轻患儿疾病痛苦，缩短疗程，治愈的目的。

结核病； 肝损害； 利福平； 吡嗪酰胺； 儿童

中国是全球结核病流行严重的国家之一，随着中国新生儿卡介苗接种的普及，儿童肺结核及肺外结核发病率均呈下降趋势。2000年全国第四次结核病流行病学抽样调查显示，0～14岁儿童结核菌感染率为9.2%，儿童活动性肺结核患病率为91.8/10万[1]。及时发现及治愈结核病，是医务人员的责任。结核病治疗要求合理化疗并规范使用抗结核药物。结核病治疗时间长，药物不良反应大，是临床医生要注意的问题。本研究讨论的是结核药不良反应中的肝损害问题。有证据显示，抗结核药诱发肝损害占药物性肝损害的14.5%[2-3]。抗结核药联合应用其他药物导致肝损害发生率达15%～30%[4]。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008年3月至2014年5月沈阳市胸科医院收治住院的初治结核病患儿36例，其中男21例，女15例；年龄2～14岁，平均(8.6±3.5)岁；原发综合征11例，结核性胸膜炎5例，支气管淋巴结核7例，颈淋巴结核9例，结核性腹膜炎2例，骨结核1例，结核性脑膜炎1例；因发热同时应用解热镇痛药 5例；合并支原体肺炎应用阿奇霉素或红霉素类药4例；合并一般致病菌感染，应用头孢类抗生素1例；联合应用中成药治疗上呼吸道感染2例；轻度营养不良1例；丙肝病毒携带者1例。31例(86.11%)患儿有肝损害临床症状，部分患儿可查到皮疹、黄疸、肝区痛等体征。8例(22.22%)患儿经保肝治疗，肝功能恢复正常后抗结核治疗，再次出现肝功能异常。

1.2 诊断标准 参照《临床结核病学》中结核病的诊断标准[5]。

1.3 纳入标准 (1)符合结核病的诊断标准；(2)年龄2～14岁；(3)抗结核治疗前肝功能、血常规、免疫球蛋IgE检查正常，肾功能及尿常规未见异常；(4)抗结核治疗强化期应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺3个月；(5)接受抗结核治疗后2周至3个月内出现肝损害；(6)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)有心脏、肾脏等其他器官疾病者；(2)病毒性肝炎、肝占位等其他病因所致肝脏疾病者。

1.5 药物性肝病诊断标准 用药后1～4周内出现肝损害表现,少数者潜伏期可更长；初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等；末梢血白细胞分类嗜酸性粒细胞>6%；具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象；巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性；各种病毒性肝炎的血清学标志物均阴性；偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。具有上述第1项，再加上后几项中的任何2项，即快速诊断为药物性肝病[6]。

2 结果

2.1 临床特点 无临床症状5例(13.89%)；乏力、纳差、体质量不增或下降31例(86.11%)；伴食欲不振、恶心、呕吐、右上腹部胀满感者23例(63.89%)；伴发热者3例(8.33%)；伴皮肤瘙痒及抓痕者4例(11.11%)；伴皮疹5例(13.89%)；伴巩膜、皮肤黄染2例(5.56%)；伴肝区压痛5例(13.89%)。

2.2 实验室检查 (1)肝功能测定：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)升高(50～1 336 U/L，参考值7～40 U/L) 34例(94.44%)；天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高(46～1 134 U/L，参考值13～35 U/L)31例(86.11%)；总胆红素(total bilirubin，TBIL)(23.46～62.38 μmol/L，参考值3.42～20.52 μmol/L)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)(8.62～36.43 μmol/L，参考值0～6.84 μmol/L)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)(14.36～26.76 μmol/L，参考值1.72～10.28 μmol/L)升高24例(66.68%)；总蛋白、白蛋白下降8例(22.22%)；上述检查可同时伴有谷氨酰胺转移酶、碱性磷酸酶升高。(2)血常规：嗜酸性粒细胞百分比升高11例(30.56%)；单核细胞百分比升高3例(8.33%)；碱性粒细胞百分比升高6例(16.67%)。免疫球蛋白IgE升高4例(11.11%)。

2.3 彩超检查 肝大2例(5.55%)，脾大2例(5.55%)。

2.4 治疗转归 36例患儿中，13例(36.11%)无临床症状或症状轻微，肝功能ALT<100 U/L，AST<100 U/L，TBIL<30.0 μmol/L及DBIL<10.0 μmol/L升高不明显，其他化验指标正常。继续原方案治疗，1周后复查肝功能，4例(11.11%)恢复正常，9例(25.00%)肝损害加重，停利福平，予保肝治疗2～3周，待肝功能正常后，利福喷丁代替利福平继续抗结核治疗。未出现肝功能异常。

16例(44.44%)临床症状较明显(恶心、呕吐、腹痛、腹胀、皮肤瘙痒等)，肝功能ALT>100 U/L，AST>100 U/L，TBIL>30 μmol/L及DBIL>10 μmol/L[其中2例(5.56%)肝功能仅胆红素升高]。停一切抗结核药，予保肝、降胆红素等治疗3周，肝功能恢复正常。予异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺抗结核治疗，1周后6例(16.67%)再次出现肝功能异常。对该6例停吡嗪酰胺，继续保肝治疗后，肝功能好转。酌情予链霉素或乙胺丁醇替代吡嗪酰胺，未再出现肝损害。

7例(19.44%)有发热、皮疹、肝区痛、肝大、脾大症状，ALT>160 U/L，AST>140 U/L，TBIL>35 μmol/L及DBIL>16 μmol/L，伴或不伴血常规嗜酸性粒细胞百分比升高、单核细胞百分比升高、嗜碱性粒细胞百分比升高，免疫球蛋白IgE升高。停抗结核药，经治疗1～2个月，患儿症状好转，皮疹消退，肝功能化验指标正常。予异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和(或)链霉素抗结核治疗。其中2例再次出现过敏反应及肝功能异常，经停药、保肝、抗过敏治疗后，病情好转，确定吡嗪酰胺致肝功能异常，予利福喷丁抗结核治疗。另5例，未再出现过敏反应者，考虑利福平过敏致肝功能异常。

上述治疗同时，停用其他可能致肝损害药物(阿奇霉素、红霉素、解热镇痛药、头孢类抗生素等)。1例营养状态较差患儿，配合适当营养支持治疗，肝功能恢复较快。1例丙肝病毒携带患儿，经调整抗结核方案后，密切监测肝功能，未再出现肝损害。36例患儿均完成抗结核疗程。

3 讨论

儿童是结核菌的易感者，感染结核菌后有6%～8%在5～15年内发展为活动性肺结核病[1]。抗结核治疗中，临床医生需要解决很多问题。药物性肝损害就是其中之一。据国内资料报道，抗结核药物肝损害发生率有上升趋势[7]，已排到药物性肝损害的第一位[8-9]。大部分肝损害缺乏特意的临床表现(无症状或症状较轻)。儿童作为结核病患者中的特殊群体，具有年龄小，表达不清，不完全配合等特点，易被家长忽视，致病情加重，延误治疗。重视结核药的不良反应，及时发现，予合理治疗，可防止结核病治疗疗程延长，减轻患儿痛苦。

初治抗结核药物的肝损害：(1)异烟肼的肝毒性：异烟肼可引起转氨酶升高，少数可出现黄疸，严重者可出现肝小叶坏死。其对肝的损害是由个体特异性引起异烟肼毒性代谢产物集聚所致[10]。其肝损害与年龄有关，儿童明显少于成人，但在剂量>10 mg/(kg·d)时有所增加[11]。本研究36例患儿无异烟肼诱发肝损害表现。(2)利福平的肝毒性：利福平可引起转氨酶升高，黄疸、肝大等。其肝功能异常发生率为2%～10%。其引发黄疸比例高于其他抗结核药合计引发黄疸比例的10倍[12-13]。与异烟肼合用，其肝毒性可达35%[14]。本研究24例患儿联合应用异烟肼和利福平后出现肝损害。(3)利福喷丁的肝毒性：利福喷丁抗菌强度为利福平的7倍，肝毒性占利福平的1/6。主要用于治疗成人结核病。儿科临床使用经验不足[1]。本研究因病情需要，应用利福喷丁，但未出现肝损害病例。(4)吡嗪酰胺的肝毒性：吡嗪酰胺长期、大量使用可发生严重的肝损害，出现转氨酶升高，黄疸甚至肝坏死。吡嗪酰胺可增加异烟肼的肝毒性。与利福平联合是肝损害的高发组合[15]。本研究8例应用吡嗪酰胺后出现肝损害。(5)乙胺丁醇诱发肝功能异常发生率很低[12]，本研究36例患儿，未发现乙胺丁醇所致肝损害病例。(6)药物过敏致肝损害：亦称为免疫相关的肝损害，是药物或代谢产物经过机体的加工后，形成新的抗原，导致机体发生过敏反应[12-16]。其发生与用药剂量和疗程无关，仅发生于特殊人体。除肝功能异常外，可有发热、皮疹、关节痛等表现。可伴血常规嗜酸性粒细胞百分比升高、单核细胞百分比升高、碱性粒细胞百分比升高。可伴免疫球蛋白IgE升高等。本研究中吡嗪酰胺过敏致肝损害2例，利福平过敏致肝损害5例。

急性肝损害分类及治疗方案：肝损害依据持续时间长短分为两类，<3个月为急性肝损害(本研究36例)，≥3个月为慢性肝损害(本研究无慢性肝损害)。急性肝损害依据临床表现及肝功能异常结果分为3型：(1)急性肝炎型：临床症状从无症状至恶心、呕吐、腹胀、腹痛、消瘦、乏力等。转氨酶升高、伴或不伴胆红素升高。可有肝区压痛、肝大等表现。病理以肝实质损害为主。本研究23例(63.89%)属本型。(2)急性瘀疸型：轻者表现为巩膜轻度黄疸、皮肤瘙痒。重者可伴发热，周身黄疸、皮肤瘙痒等。食欲不振较明显，但恶心、呕吐等消化道症状较轻[17]。病理以胆汁淤积为主。本研究5例(13.89%)属本型。(3)混合型：即肝炎性和瘀疸型肝损害同时存在。本研究中8例(22.22%)属本型。

针对不同肝损害类型及肝脏受损轻重程度，予选用不同种类保肝药物。肝炎型予保护肝细胞及降酶为主，予还原型谷胱甘肽、水飞蓟宾、多烯磷脂酰胆碱、维生素等。转氨酶升高较明显者，可配合甘利欣、异甘草酸镁、联苯双酯滴丸、双环醇、硫普罗宁等降转氨酶治疗。瘀疸型可予熊去氧胆酸等。严重发生肝损害者，则应需行血率治疗(但本讨论组中无血率治疗患儿)。注：①大量维生素C与还原型谷胱甘肽联合使用，有辅助还原型谷胱甘肽解毒作用。②根据病情需要合理选择1～3种保肝药物，过量使用保肝药意义不大，甚至有加重肝损伤风险。

综上所示，利福平、吡嗪酰胺是诱发儿童肝损害的主要一线抗结核药。异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇诱发肝损害发生比率相对较低，在本研究中则未出现肝损害。对原有肝基础疾病患儿，应慎用利福平、吡嗪酰胺，可选用其他抗结核药物(异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、链霉素等)，予个体化抗结核治疗方案。而接受初治抗结核方案，即应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺患儿，需避免联合应用其他可致肝损害药物，以减少药物性肝损害的发生。药物性肝损害可出现一过性转氨酶升高、急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝功能衰竭等不同表现[18-19]。大部分病例经治疗1周至3个月，可恢复正常，愈后良好。再用药时，应避免使用可以引起肝损害或可能致过敏反应的药物。患儿服用抗结核药物后，应密切观察临床症状，嘱定期复查肝功能。早期发现肝损害,及时治疗，防止患儿发生不可逆损伤,使结核病患儿早日康复。抗结核治疗同时，应注意预防性应用保肝药，可清除毒性产物对肝细胞的侵害，抑制药物致肝细胞的变态反应，降低肝损害的发生率，但不影响抗结核药物疗效[20]。

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(本文编辑：刘颖)

Clinical analysis of the liver damage caused by first-time anti-tuberculosis treatment for children with tuberculosis

RENHongmei，YANGXue，WUYing，LIYingchun，TIANFeifei，WANGYing.

ShenyangChestHospital,Shenyang110044,China.

Objective To investigate the risk factors and treatment methods of liver dysfunction due to taking anti-tuberculosis for the first time in children with tuberculosis.Methods In the children who was admitted to Shenyang Chest Hospital from March of 2008 to May of 2014 and received first-time treatment for tuberculosis(TB) with isoniazid,rifampicin and pyrazinamide,36 developed liver damage within 2 weeks to 3 months of treatment.Fourteen children(38.89%) had the risk factors,among whom 12 children took other drugs at the same time,one had mild malnutrition and one was hepatitis C Virus carrier.The clinical data of the 36 cases were analyzed to summarize the clinical features,treatment protocol and prognosis.Results All the 36 TB children developed liver damage of different degrees after first-time treatment(23 were acute hepatitis type,5 acute cholestasis type,8 mixed type).After the treatment protocol was adjusted and the drugs that might cause liver damage were stopped(azithromycin,erythromycin,analgesics and antipyretics,cephalosporin,etc.),the 36 children completed the treatment course and were cured.Conclusion Rifampicin and pyrazinamide are the main drugs that induce liver damage in children receiving treatment for the first time.It may increase the risk of liver damage to use other drugs or if the children have malnutrition or have been with liver diseases before.The drugs should be stopped and give liver-protection treatment for different degrees of damage.Isoniazid,rifapentine,ethambutol and streptomycin can be used in the individualized anti-TB treatment to relieve the patients′ pain and shorten treatment course,in order to cure the disease.

Tuberculosis; Liver damage; Rifampicin; Pyrazinamide; Child

110044沈阳,沈阳市胸科医院结核四病房(任红梅,杨雪,吴颖,李迎春,田菲菲);100029北京,中日友好医院中医消化科(王影)

任红梅(1982-),女,主治医师。研究方向:小儿结核病的诊治

王影,E-mail:wywg2407@163.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2016.05.015

R529.9

A

1674-3865(2016)05-0505-04

2016-03-20)